近日，Lyell Immunopharma宣布與Innovative Cellular Therapeutics（ICT，斯丹賽生物）達(dá)成合作。

根據(jù)協(xié)議，Lyell將獲得LYL273（GCC19CART）在中國(guó)大陸、香港、澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)以外的全球獨(dú)家權(quán)利，以強(qiáng)化其實(shí)體瘤CAR-T管線。

斯丹賽生物（ICT）將獲得4000萬美元預(yù)付款、190萬股Lyell普通股，并有資格在未來獲得額外現(xiàn)金和股權(quán)對(duì)價(jià)，以及凈銷售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。額外現(xiàn)金包括潛在的3000萬美元臨床里程金、最高1.15億美元的后期監(jiān)管里程金，以及最高6.75億美元的商業(yè)銷售里程付款。

與此同時(shí)，今年以來體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域交易頻出。這些交易意味著CAR-T療法的主戰(zhàn)場(chǎng)正從血液瘤邁向?qū)嶓w瘤、從體外制備邁向體內(nèi)編輯。

01

實(shí)體瘤CAR-T

CAR-T細(xì)胞療法自2017年首獲FDA批準(zhǔn)以來，憑借在血液腫瘤中的顯著療效，徹底改變了血液瘤治療的格局。

然而，傳統(tǒng)CAR-T在實(shí)體瘤應(yīng)用中面臨多重障礙：T細(xì)胞難以浸潤(rùn)致密腫瘤組織、免疫抑制性微環(huán)境導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，以及脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。

不過，這一僵局或?qū)⒃诮衲瓯淮蚱啤?/p>

斯丹賽生物GCC19CART是一款新型的鳥苷酸環(huán)化酶-C（GCC）靶向自體CAR-T細(xì)胞候選藥物，正在開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）和其他表達(dá)GCC的實(shí)體瘤。

其在美國(guó)進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)顯示，針對(duì)三線及以上R/R mCRC患者，GCC19CART在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性。

在高劑量組（2x10^6 CAR-T/kg)，客觀緩解率（ORR）達(dá)到80%（4/5），3例患者達(dá)到部分緩解（PR），1例達(dá)到病理完全緩解（pCR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為6.9個(gè)月。

安全性放方面，未觀察到3級(jí)或以上細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)；一名受試者經(jīng)歷短暫的3級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)，兩名受試者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉。一例患者發(fā)生了劑量限制性毒性，即5級(jí)敗血癥，但與GCC19CART無直接關(guān)聯(lián)。

這些結(jié)果表明，GCC19CART在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性，有望成為治療三線或以上復(fù)發(fā)/難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的潛在同類首創(chuàng)療法。

除了GCC19CART，還有更多實(shí)體瘤CAR-T候選產(chǎn)品值得關(guān)注。

科濟(jì)藥業(yè)的舒瑞基奧侖賽注射液（CT041）的確證性II期臨床試驗(yàn)顯示，在CLDN18.2表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的G/GEJC患者中，CT041較標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著改善PFS（mPFS 3.25個(gè)月vs 1.77個(gè)月；HR 0.366，95%CI：0.241，0.557；p<0.0001），并展現(xiàn)出有臨床意義的OS獲益（mOS 7.92個(gè)月vs 5.49個(gè)月；HR 0.693，95%CI：0.457，1.051；單側(cè)p=0.0416）。同時(shí)CT041具有可控的安全性特征。

基于此研究結(jié)果，NMPA已受理CT041的新藥上市申請(qǐng)，用于治療Claudin18.2表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌（G/GEJA）患者。

易慕峰生物的納米抗體靶向Claudin18.2的CAR-T療法IMC002已啟動(dòng)III期確證性臨床研究，用于既往接受過至少二線治療的CLDN18.2表達(dá)陽性的不可手術(shù)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

原啟生物靶向GPC3的CAR-T藥物Ori-C101在晚期肝細(xì)胞癌患者中展現(xiàn)出可控的安全性和持久療效，DL3劑量組客觀緩解率達(dá)100%，1例患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。

02

體內(nèi)CAR-T

今年CAR-T領(lǐng)域的交易，除了實(shí)體瘤CAR-T，體內(nèi)CAR-T是另一個(gè)焦點(diǎn)。

由于細(xì)胞采集、體外擴(kuò)增等復(fù)雜的制造流程，傳統(tǒng)體外制備（ex vivo）的CAR-T藥物往往一針動(dòng)輒上百萬，讓許多患者望而卻步。

體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）的策略則打破了這一枷鎖。該療法通過病毒或納米顆粒遞送系統(tǒng)，將CAR基因直接注入患者體內(nèi)，對(duì)T細(xì)胞“編程”為CAR-T細(xì)胞，有望顯著縮短制備周期，實(shí)現(xiàn)“即時(shí)型”治療，同時(shí)可以大幅降低成本和提高可及性。

根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，全球在研體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目已有超過10個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中不乏中國(guó)藥企。

圖1 臨床階段的體內(nèi)CAR-T候選藥物

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

雖然體內(nèi)CAR-T尚處于研發(fā)的早期階段，但資本市場(chǎng)已敏銳捕捉到體內(nèi)CAR-T的潛力。

一方面，4家體內(nèi)CAR-T生物技術(shù)公司EsoBiotec、Capstan、Interius、Orbital先后被MNC收購。另一方面，體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域融資火熱。

表1 體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域并購交易

數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開資料整理

今年3月，阿斯利康率先開始了體內(nèi)CAR-T布局，以高達(dá)10億美元收購EsoBiotec。

該公司的BCMA靶向療法ESO-T01采用第三代非復(fù)制型自失活慢病毒載體。在一項(xiàng)研究者發(fā)起試驗(yàn)中，ESO-T01對(duì)4例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)現(xiàn)了100%的客觀緩解率，其中2例達(dá)到嚴(yán)格完全緩解，且治療前無需清淋化療。

6月，另一家制藥巨頭艾伯維斥資21億美元將Capstan Therapeutics收入麾下。

與EsoBiotec不同，Capstan采用的是靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）技術(shù)。公司核心管線是一款同類首創(chuàng)的抗CD19 CAR-T候選療法CPTX2309。該藥目前正處于臨床1期研究，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

8月，吉利德旗下Kite Pharma以3.5億美元收購Interius。該公司的CD20產(chǎn)品INT2104是全球首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的體內(nèi)CAR-T療法。不過該藥開發(fā)方向主要是B細(xì)胞腫瘤，目前未看到在自免領(lǐng)域的開發(fā)計(jì)劃。

10月，Kite再次加碼體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域布局，與普瑞金達(dá)成總額高達(dá)16.4億美元的戰(zhàn)略合作，雙方將攜手開發(fā)針對(duì)腫瘤、自身免疫性疾病的體內(nèi)CAR-T療法。據(jù)悉，阿斯利康收購的EsoBiotec公司就曾與普瑞金合作開發(fā)體內(nèi)CAR-T療法。

同樣在10月，BMS以15億美元現(xiàn)金收購了體內(nèi)CAR-T公司Orbital Therapeutics。該公司目前還沒有候選藥物進(jìn)入臨床階段，不過其CD19靶向CAR-T療法OTX-201已處在IND申報(bào)階段。該藥不僅采用LNP技術(shù)，還結(jié)合了環(huán)狀RNA（circRNA）編碼CAR，比起傳統(tǒng)線性mRNA，環(huán)狀RNA結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)，可以實(shí)現(xiàn)更持久或更高水平的蛋白表達(dá)。

同時(shí)，體內(nèi)CAR-T公司在融資市場(chǎng)活躍。

今年，鋒尋生物、星銳醫(yī)藥、微滔生物等公司宣布完成融資，用于in vivo CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)。

03

結(jié)語

經(jīng)歷多年發(fā)展，CAR-T療法不再只是血液腫瘤的專屬武器，它正演變?yōu)閷?duì)抗實(shí)體瘤的利刃，甚至可能進(jìn)軍自身免疫疾病等更廣闊的領(lǐng)域。而體內(nèi)CAR-T療法這一新模式，通過體內(nèi)基因編輯，可簡(jiǎn)化生產(chǎn)、降低成本，有望讓這項(xiàng)尖端技術(shù)惠及更多患者。

參考資料：

1.斯丹賽：關(guān)鍵里程碑達(dá)成！治療晚期結(jié)直腸癌產(chǎn)品GCC19CART美國(guó)I期臨床達(dá)成既定目標(biāo)，優(yōu)異療效與門診潛力并舉

2.北京商報(bào)：多家企業(yè)入局體內(nèi)CAR-T療法仍存挑戰(zhàn)

3.細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域：巨頭角逐體內(nèi)CAR-T，LVV如何打響“持久戰(zhàn)”？

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