過去幾年，學(xué)界在繪制“衰老時鐘”的路上越走越細(xì)。從DNA甲基化時鐘，到后來的蛋白質(zhì)時鐘、代謝時鐘，學(xué)者們已經(jīng)能夠在分子層面算出我們身體甚至單獨器官的生理年齡。

然而隨著研究的深入我們提出疑問，不同器官的衰老速度可能并不一致：心血管問題在老年人身上常見；卵巢在大概50歲就會早早關(guān)閉自己的功能；而免疫系統(tǒng)更是在青春期后就開始急劇退化[1]。

如果不同器官衰老速度不一致，不同的器官間有沒有相近的“時區(qū)”？是什么在影響不同器官時鐘的時差？

為了回答這些問題，中國科學(xué)院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊與九二〇醫(yī)院潘興華教授團隊，在恒河猴的30種組織中繪制出全身多組學(xué)的“衰老地圖”[2]，不僅把器官的老化分成了兩個“時區(qū)”，更追蹤到了背后統(tǒng)一的分子邏輯。

身體器官衰老的兩種時區(qū)

這次研究對象是17只雌性恒河猴，囊括了從幼年到老年的四個年齡段。學(xué)者采集了每只猴的30種組織，從腦、心臟、卵巢到肌肉，覆蓋了十個系統(tǒng)，隨后檢測了約12470個蛋白編碼、6240種蛋白、1620種代謝物，繪制出了一份完整的“全身衰老地圖”。

恒河猴的激素周期、免疫系統(tǒng)、代謝調(diào)控等生理節(jié)律都和人類高度相似，是最有價值的人類衰老模型之一。因此，這份“全身衰老地圖”幾乎可以看作人類的鏡像。

而將這些龐雜的數(shù)據(jù)分析、對齊后，驚人的分化出現(xiàn)了——不同器官的衰老速度并不一致，而且?guī)缀蹩梢员粍澐譃閮煞N截然不同的衰老類型。

圖注：研究團隊把30種組織隨衰老的變化特征放進不同分析方法中比對，只有得到的結(jié)果全部一致才納入分類，共得到12種I型組織與11種II型組織

No.1

I型組織（快速衰老型）

這一類組織在分子層面的年齡相關(guān)變化最為劇烈：炎癥相關(guān)分子隨年齡快速升高，而與蛋白質(zhì)合成相關(guān)的部分分子呈持續(xù)下調(diào)，胸腺、主動脈弓、卵巢、腎臟、甲狀腺等組織均屬于此類。在這些組織中，研究還觀察到更明顯的結(jié)構(gòu)改變和細(xì)胞衰老標(biāo)志物的增加，提示它們在衰老過程中表現(xiàn)出更快的分子和組織層面變化。

平時生活中，我們感受到的衰老很多來自這些組織：免疫力下降讓人更容易生病、生殖系統(tǒng)衰退讓女性經(jīng)歷更年期，還有其他那些說不清道不明的“累了”和“老了”的感受。

圖注：PCA圖像可以看出，I型組織與II型組織在分子層面的衰老特征清晰地分為了兩類

No.2

II型組織（緩慢衰老型）

這類組織的分子軌跡則更加平穩(wěn)，隨年齡的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組軌跡相對一致且變化較小，包括腦、肝臟、骨骼肌等。在這些組織中，與年齡相關(guān)的分子下調(diào)幅度更弱，炎癥等與衰老顯著相關(guān)的信號變化也相對有限，提示它們在分子狀態(tài)上對年齡累積的改變表現(xiàn)出更穩(wěn)定的特征。

這兩種具有不同衰老速率的器官在全身范圍內(nèi)交織存在，說明了全身性的器官衰老并不是“齊步走”。而在這些差異的背后，可能存在統(tǒng)一的分子邏輯。

兩種類型，一套邏輯

既然器官衰老分為兩種類型，那么背后一定有某種“核心生物學(xué)過程”在發(fā)力。

學(xué)者從最顯眼、最經(jīng)典的衰老路徑一個個查起——炎癥、代謝、線粒體、DNA損傷……逐一對比后發(fā)現(xiàn)，這些過程雖然都參與衰老，但不足以解釋兩種類型之間如此顯著且穩(wěn)定的“節(jié)奏”差異。

最后在功能富集中發(fā)現(xiàn)，在快速衰老的I型組織中，那些數(shù)量急劇下降的蛋白質(zhì)，它們的功能高度集中在兩個關(guān)鍵區(qū)域：翻譯和RNA代謝。

圖注：紅色代表上調(diào)的通路，藍(lán)色代表下調(diào)的通路，藍(lán)色柱越長，表明這個功能的富集程度越顯著

我們知道，蛋白質(zhì)幾乎是所有細(xì)胞活動的原材料，翻譯則是指細(xì)胞將mRNA轉(zhuǎn)成蛋白質(zhì)的過程。因此翻譯這個過程越高效，細(xì)胞的修復(fù)、代謝等能力就越強。而在I型組織中翻譯相關(guān)蛋白如此大幅地下調(diào)，自然讓我們將目光鎖定到了這條“蛋白質(zhì)生產(chǎn)線”。

為了驗證這個懷疑，科學(xué)家給每個組織的這條生產(chǎn)線做了一次全面的體檢。

圖注：紅色代表器官內(nèi)所有mRNA的翻譯效率隨年齡上升的比例，藍(lán)色代表對應(yīng)翻譯效率隨年齡下降的比例

結(jié)果異常直觀：左側(cè)這幾個組織，翻譯效率下調(diào)的比例約占70%，一看名字呢，胸腺、脂肪組織、卵巢、主動脈弓……都是代表性的I型組織。右側(cè)這些下調(diào)比例較低的組織，則是肝臟、肌肉、腎上腺這些標(biāo)準(zhǔn)的II型組織。

這下抓住了“作案現(xiàn)場”：這些快速衰老的組織里，次次都有你這個翻譯效率在下調(diào)。

如果翻譯效率下降真的是組織衰老加速的元兇，那豈不是說，一個組織的翻譯效率下降得越厲害，它的衰老程度也就應(yīng)該更嚴(yán)重？

圖注：橫軸代表翻譯效率變化，縱軸代表蛋白質(zhì)隨年齡變化程度?？梢钥吹剿薪M織的點幾乎完美地排列在一條直線上

果然如此，這兩個指標(biāo)之間呈現(xiàn)出了極強的相關(guān)性。I型組織（紅色點）普遍位于圖的左下角，即“翻譯效率下降最嚴(yán)重，蛋白質(zhì)下調(diào)也最嚴(yán)重”的區(qū)域，II型組織則正好相反。

至此學(xué)者們確定了造成器官衰老類型的“罪魁禍?zhǔn)住保簃RNA翻譯效率的維持能力，決定了組織衰老速率的變化。I型組織的蛋白質(zhì)生產(chǎn)線隨著年齡增長而逐漸怠工、效率低下，才導(dǎo)致了它們的快速老化。而II型組織則憑借其強大的生產(chǎn)線維護能力，實現(xiàn)了真正的“經(jīng)久耐用”。

我們要如何理解衰老

研究進行到這里，學(xué)者并沒有停下腳步。

他們進一步把這次研究中得到的規(guī)律，把人類、小鼠過往的大規(guī)模衰老數(shù)據(jù)放在一起比對。原因很簡單——不同物種的衰老邏輯并不完全一致，而這項難得的靈長類實驗結(jié)果是否值得參考，對于我們至關(guān)重要。

他們把三個物種中隨衰老上調(diào)和下調(diào)的mRNA通路整合到一起，發(fā)現(xiàn)在衰老時，我們身體里被“加強”的功能，在三種哺乳動物中高度相似。這些被共同激活的功能，翻譯過來就是我們熟悉的：炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)激活、細(xì)胞活化。而下調(diào)的mRNA通路，人類和恒河猴兩列的顏色非常相似，小鼠則截然不同。

換句話說，衰老的“癥狀”在哺乳動物中是相似的，而那些被削弱的核心功能，在靈長類和嚙齒類中存在巨大的差異。這意味著，要理解人類衰老、真正找到可干預(yù)的關(guān)鍵靶點，靈長類模型才是我們真正的“同路人”。

最后，這項研究也為目前多個常見的抗衰老干預(yù)策略提供了新的思考角度。近年來，一些干預(yù)方式——例如 mTOR 通路調(diào)控、代謝調(diào)節(jié)、熱量限制模擬、蛋白穩(wěn)態(tài)維持等——在多種模式生物中表現(xiàn)出延緩衰老某些表型的潛力。

在這些研究語境中，人們往往更關(guān)注“干預(yù)是否有效”，但較少從不同組織的狀態(tài)差異出發(fā)去審視它們的作用方式。而靈長類全身多器官的數(shù)據(jù)提醒我們：同一種干預(yù)策略在不同組織中可能產(chǎn)生完全不一樣的影響，并且高度依賴組織類型與干預(yù)時間窗口。

特別是對于某些已經(jīng)出現(xiàn)明顯年齡相關(guān)變化的I型組織（如免疫系統(tǒng)、血管、部分內(nèi)分泌器官），未來在評估m(xù)TOR調(diào)節(jié)、代謝類干預(yù)等策略時，一個值得重視的問題是：①這些干預(yù)是否會對處于不同衰老階段的組織產(chǎn)生差異化影響？②如何在劑量、頻次、時間窗口上達成“正向調(diào)節(jié)”而避免對脆弱組織的額外壓力？

這并不是否定既往研究，而是指出：在向靈長類乃至人類應(yīng)用過渡時，抗衰老干預(yù)需要更精細(xì)地考慮器官差異，而不能用單一機制去概括所有組織、所有年齡階段。

原文作者評論

本研究首次在恒河猴自然衰老過程中，系統(tǒng)描繪了30個器官的多組學(xué)變化。我們發(fā)現(xiàn)不同器官的衰老速度穩(wěn)定分為兩類，而翻譯效率的隨齡變化是區(qū)分這兩類的重要分子特征。需要說明的是，本研究揭示的是多器官層面的關(guān)聯(lián)性規(guī)律，并不等同于因果機制。我們希望通過這套靈長類多器官多組學(xué)數(shù)據(jù)，為未來的衰老機制研究和干預(yù)策略提供一個更接近真實生理狀態(tài)的參考框架。

參考文獻

[1] Liang, Z., Dong, X., Zhang, Z., Zhang, Q., & Zhao, Y. (2022). Age‐related thymic involution: Mechanisms and functional impact. Aging Cell, 21(8). https://doi.org/10.1111/acel.13671

Li G., Zhu X., Xiao F. et al. A multi-omics molecular landscape of 30 tissues in aging female rhesus macaques. Nature Methods. 2025. https://www.nature.com/articles/s41592-025-02912-y