KRAS

作為癌癥中最常見的突變基因之一，自四十多年前被發(fā)現(xiàn)以來，一直是藥物研發(fā)的重點關(guān)注方向。 隨著Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）兩款KRAS靶向療法的獲批，KRAS抑制劑的研發(fā)熱潮迅速興起。盡管KRAS G12C抑制劑已率先實現(xiàn)臨床突破，但在KRAS突變中占比最高之一的KRAS G12D目前仍缺乏獲批的靶向藥物。目前， 產(chǎn)業(yè)界已有多項針對KRAS G12D的在研臨床項目正加速推進(jìn)。本文將梳理這些處于臨床階段、涵蓋多種治療模式的KRAS G12D靶向療法及其新近臨床進(jìn)展。

圖片來源：123RF

RAS蛋白家族是一類重要的小分子GTP酶（約21 kDa），包括KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS四種亞型。在正常生理條件下，RAS蛋白通過在GDP結(jié)合的非活性狀態(tài)與GTP結(jié)合的活性狀態(tài)之間循環(huán)，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和存活等關(guān)鍵信號通路。

然而，在腫瘤細(xì)胞中，

KRAS

基因突變是最常見的驅(qū)動事件之一，其中多數(shù)發(fā)生在密碼子12位點（如G12D、G12V和G12C）。這些突變顯著改變了GTP水解或核苷酸交換的速率，使KRAS長期處于活化狀態(tài)，從而持續(xù)驅(qū)動下游信號通路。值得注意的是，KRAS G12D突變在所有KRAS突變腫瘤中約占29%，在肺腺癌（4.9%）、結(jié)直腸癌（CRC，15.0%）、胰腺癌（39.5%）以及其他實體瘤中均有較高發(fā)生率，因此成為多種主要癌癥類型的重要治療靶點。

隨著KRAS G12C抑制劑的成功問世，針對KRAS G12D的藥物研發(fā)也日益活躍，目前已有多款候選療法進(jìn)入臨床階段，展現(xiàn)出巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

藥物名稱：Zoldonrasib（RMC-9805）

臨床階段：臨床2期

開發(fā)公司：Revolution Medicines

Zoldonrasib是一款口服KRAS G12D（ON）選擇性共價抑制劑，能夠靶向KRAS G12D蛋白的活性態(tài)（ON，與GTP結(jié)合）。此前公布的臨床結(jié)果顯示，在90例實體瘤患者中，zoldonrasib在每日一次1200 mg劑量（2期推薦劑量）下具有良好耐受性，相關(guān)不良事件多為低等級。療效方面，在18例可評估的

KRAS G12D

突變經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到61%，疾病控制率（DCR）高達(dá)89%。目前，該療法已進(jìn)入多項2期臨床試驗，正在評估其在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）和NSCLC患者中的治療潛力。

藥物名稱：HRS-4642

臨床階段：臨床2期

開發(fā)公司：江蘇恒瑞醫(yī)藥（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals）

HRS-4642是一款高親和力、選擇性、長時效、非共價的KRAS G12D抑制劑。去年7月，其1期臨床研究結(jié)果刊登在《細(xì)胞》子刊

Cancer Cell

上。HRS-4642展示出良好的抗腫瘤活性。2名接受過多線標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的晚期NSCLC患者，接受每周一次200 mg和300 mg HRS-4642治療后，靶病灶分別縮小53%和31%，達(dá)部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。目前HRS-4642正在臨床2期試驗中接受評估其用于治療胰腺癌的療效與安全性。

藥物名稱：QLC1101

臨床階段：臨床1b/2期

開發(fā)公司：齊魯制藥（Qilu Pharmaceutical）

QLC1101是一款可口服的小分子可逆性抑制劑，專門針對致癌性的KRAS G12D突變蛋白，具有潛在的抗腫瘤活性?？诜o藥后，QLC1101能夠選擇性結(jié)合并可逆性抑制KRAS G12D，從而阻斷其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)及下游生存通路的激活。目前，該藥物正開展一項1b/2期臨床研究，旨在評估QLC1101聯(lián)合其他療法在攜帶

KRAS G12D

突變的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性及療效。該試驗初步結(jié)果預(yù)計在2026年9月完成。

藥物名稱：VS-7375

臨床階段：臨床1/2a期

開發(fā)公司：Verastem Oncology與勁方醫(yī)藥（GenFleet Therapeutics）

VS-7375由Verastem Oncology與勁方醫(yī)藥合作開發(fā)，是一款口服、高活性、高選擇性小分子抑制劑，能夠同時作用于KRAS G12D蛋白的活性態(tài)（ON）和非活性態(tài)（OFF，與GDP結(jié)合）。該分子通過非共價形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。今年4月，VS-7375的IND申請獲得美國FDA批準(zhǔn)，公司目前已經(jīng)啟動一項1/2a期臨床研究，并正在招募患者。公司并計劃在晚期實體瘤（如胰腺癌、CRC和NSCLC）中開展多個擴(kuò)展隊列試驗，包括作為聯(lián)合療法進(jìn)行評估。

藥物名稱：AZD0022

臨床階段：臨床1/2a期

開發(fā)公司：阿斯利康（AstraZeneca）

AZD0022是一款高選擇性、可逆性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，具備良好的口服生物利用度。在體外和體內(nèi)研究中，該藥物在CRC、PDAC及NSCLC等模型中展現(xiàn)出隨濃度增加而增強(qiáng)的抑制效果，能夠顯著抑制

KRAS G12D

突變腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。 口服給藥的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，AZD0022在小鼠、大鼠及犬體內(nèi)均具有較高暴露水平和較長的半衰期。在多種動物模型中，該藥物展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，并在與西妥昔單抗聯(lián)合治療時進(jìn)一步增強(qiáng)療效，實現(xiàn)持續(xù)的腫瘤縮小。目前，AZD0022已進(jìn)入首次人體臨床試驗階段，患者招募正在進(jìn)行中。

藥物名稱：TSN1611

臨床階段：臨床1/2期

開發(fā)公司：泰勵生物（Tyligand Pharmaceuticals）

TSN1611是一款創(chuàng)新型KRAS G12D（ON/OFF）小分子抑制劑。臨床前研究顯示，該藥物在體外對

KRAS G12D

突變腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)出高度效力與選擇性，并在PDAC、CRC及NSCLC多種體內(nèi)模型中有效抑制腫瘤生長。目前，TSN1611正開展一項開放標(biāo)簽、多中心的1/2期臨床試驗，納入攜帶

KRAS G12D

突變的晚期實體瘤患者。截至2025年1月5日，共有18例實體瘤患者接受每日兩次（BID）50至600 mg劑量治療。結(jié)果顯示，未觀察到劑量限制性毒性，最大耐受劑量尚未達(dá)到。在可評估的13例患者中，4例（30.8%）達(dá)疾病穩(wěn)定，其中3例（CRC、PDAC及NSCLC各1例）在200或400 mg BID劑量下出現(xiàn)腫瘤縮小且治療仍在進(jìn)行中。該試驗劑量遞增部分仍在推進(jìn)中。

藥物名稱：INCB161734

臨床階段：臨床1期

開發(fā)公司：Incyte

INCB161734是一款高選擇性靶向KRAS G12D突變的口服小分子藥物，其可以皮摩爾級親和力同時結(jié)合KRAS G12D的ON和OFF兩種狀態(tài)，相較于野生型KRAS展現(xiàn)出超過80倍的選擇性。臨床前研究顯示，該藥物具備優(yōu)異的口服生物利用度?？诜o藥后，INCB161734能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)的高水平靶點占有率，在

KRAS G12D

突變胰腺癌小鼠模型中幾乎可維持整個給藥間隔的接近最大程度的抑制效果。在胰腺癌及CRC等多種G12D突變腫瘤模型中，INCB161734均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至誘導(dǎo)腫瘤縮小。目前，一項針對攜帶

KRAS G12D

突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的1期臨床研究正在開展，以進(jìn)一步評估其安全性與療效。初步結(jié)果預(yù)計在2027年1月完成。

藥物名稱：LY3962673

臨床階段：臨床1期

開發(fā)公司：禮來（Eli Lilly and Company）

LY3962673是一款強(qiáng)效且具有口服活性的KRAS G12D抑制劑，對KRAS G12D展現(xiàn)出高度選擇性，而對野生型KRAS及其他RAS突變或擴(kuò)增幾乎無顯著作用。在臨床前研究中，該藥物無論單藥使用，還是聯(lián)合其他藥物，在多種KRAS G12D患者來源異種移植模型（PDX）中均展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。目前，LY3962673正進(jìn)入首次人體臨床試驗——MOONRAY-01研究。這是一項全球多中心、開放標(biāo)簽的1期研究，設(shè)計分為兩個階段：1a期為劑量遞增部分，評估LY3962673單藥的安全性、耐受性及初步療效；1b期則為劑量擴(kuò)展與隨機(jī)劑量優(yōu)化部分，探索LY3962673單藥及聯(lián)合其他抗癌療法的抗腫瘤活性。該研究的主要目標(biāo)是驗證LY3962673在攜帶

KRAS G12D

突變的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和療效。

藥物名稱：QTX3046

臨床階段：臨床1期

開發(fā)公司：Quanta Therapeutics

QTX3046是一款選擇性靶向KRAS G12D的非共價口服變構(gòu)抑制劑，具備高效力和良好口服生物利用度。在作用機(jī)制上，QTX3046通過濃度依賴性方式破壞KRAS G12D與RAF1的蛋白互作，且QTX3046對KRAS野生型及其他

KRAS

突變幾乎無活性。進(jìn)一步研究顯示，QTX3046對KRAS G12D非活性態(tài)的結(jié)合親和力達(dá)到皮摩爾級（0.01 nM），較KRAS野生型提升400倍以上。此外，在KRAS G12D驅(qū)動的異種移植瘤模型中，QTX3046口服給藥可使全部腫瘤縮小且同時展現(xiàn)良好的耐受性。目前，1期臨床試驗正在開展，以評估QTX3046在攜帶

KRAS G12D

突變的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及療效，研究設(shè)計包括單藥治療及聯(lián)合西妥昔單抗的探索。

藥物名稱：ASP3082

臨床階段：臨床1期

開發(fā)公司：安斯泰來（Astellas Pharma）

ASP3082是一款新型靶向KRAS G12D的蛋白降解劑。在去年9月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會當(dāng)中公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥在既往接受過系統(tǒng)治療的晚期實體瘤患者中展現(xiàn)出可接受的安全性與初步抗腫瘤活性。截至2024年4月1日，共納入98例患者，包括胰腺癌（67例）、CRC（16例）、NSCLC（13例）及其他腫瘤（2例）。治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為69.4%，最大耐受劑量尚未達(dá)到。在療效方面，140 mg組（9例）的ORR為11.1%，DCR為33.3%；200 mg組（9例）的ORR為0%，DCR為55.6%；而在300 mg組（12例）中，ORR提升至33.3%，DCR達(dá)75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均觀察到部分緩解。整體結(jié)果顯示，ASP3082在較高劑量下展現(xiàn)出更為積極的抗腫瘤信號。目前該1期試驗仍在進(jìn)行中，初步結(jié)果預(yù)計于2026年10月完成。

藥物名稱：ASP4396

臨床階段：臨床1期

開發(fā)公司：安斯泰來（Astellas Pharma）

ASP4396是安斯泰來開發(fā)的另一款KRAS G12D靶向蛋白降解劑。目前，該藥物的首次人體臨床試驗正在進(jìn)行中。該試驗為一開放標(biāo)簽、多中心的劑量遞增與劑量擴(kuò)展1期試驗，入組對象為攜帶

KRAS G12D

突變、局部晚期（不可切除）或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成年患者?；颊咝杈邆渲辽僖粋€可測量病灶，既往接受過KRAS G12D靶向治療的患者則被排除。試驗的主要終點包括安全性與耐受性以及推薦2期劑量和/或最大耐受劑量；次要終點則涵蓋抗腫瘤活性（ORR、緩解持續(xù)時間、DCR、無進(jìn)展生存期和總生存期）及藥代動力學(xué)/藥效學(xué)評價。目前該試驗正在持續(xù)招募患者中，初步結(jié)果預(yù)計于2027年4月完成。

除已進(jìn)入臨床試驗階段的多款KRAS G12D靶向療法外，產(chǎn)業(yè)界也在積極探索不同治療模式的創(chuàng)新方向。今年8月，安進(jìn)（Amgen）在《自然》子刊

Nature Communications

上發(fā)布了其開發(fā)的KRAS G12D靶向溶酶體膜靶向嵌合體（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）小分子技術(shù)平臺。該平臺通過雙特異性小分子與半衰期極短的溶酶體膜蛋白結(jié)合，將目標(biāo)蛋白牽引至溶酶體內(nèi)實現(xiàn)降解；即使未被徹底降解，也能通過將其從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移至溶酶體表面，有效阻斷信號傳導(dǎo)。在概念驗證實驗中，研究人員已成功利用LYMTAC實現(xiàn)了

KRAS

突變體的降解。

隨著越來越多創(chuàng)新療法的不斷推進(jìn)，無論是正在臨床驗證的候選藥物，還是處于探索階段的新興技術(shù)，都為攻克KRAS G12D靶點帶來了新的希望。讓我們期待，在不遠(yuǎn)的將來，患者能夠真正迎來首款獲批的KRAS G12D靶向療法，為多種難治性腫瘤的治療開辟新的路徑。

參考資料（可上下滑動查看）

[1] Yoshinari T, Nagashima T, Ishioka H, Inamura K, Nishizono Y, Tasaki M, Iguchi K, Suzuki A, Sato C, Nakayama A, Amano Y, Tateishi Y, Yamanaka Y, Osaki F, Yoshino M, Kuramoto K, Imaizumi T, Hayakawa M. Discovery of KRAS(G12D) selective degrader ASP3082. Commun Chem. 2025 Aug 23;8(1):254. doi: 10.1038/s42004-025-01662-4. PMID: 40849515; PMCID: PMC12375097.

[2] Nalawansha DA, Mazis G, Husemoen G, Ashton KS, Deng W, Wurz RP, Tran AT, Lanman BA, Xie J, Guenette RG, Li S, Smith CE, Archunan S, Agnihotram MK, Sadhukhan A, Kapoor R, Wilde C, Koirala S, De Sousa E Melo F, Potts PR. LYMTACs:chimeric small molecules repurpose lysosomal membrane proteins for target protein relocalization and degradation. Nat Commun. 2025 Aug 21;16(1):7812. doi: 10.1038/s41467-025-63128-4. PMID: 40841368; PMCID: PMC12370906.

[3] 608O Preliminary safety and clinical activity of ASP3082, a first-in-class, KRAS G12D selective protein degrader in adults with advanced pancreatic (PC), colorectal (CRC), and non-small cell lung cancer (NSCLC). Retrieved August 27, 2025 from https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)02194-X/fulltext

[4] Trial in progress: Phase 1 study of the selective protein degrader ASP4396 in patients with locally advanced or metastatic solid tumors with KRAS G12D mutations. Retrieved August 27, 2025 from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.TPS3178

[5] A Study of ASP3082 in Adults With Advanced Solid Tumors. Retrieved August 27, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05382559

[6] INCB161734: A Novel, Potent, and Orally Bioavailable KRAS G12D Selective Inhibitor Demonstrates Antitumor Activity in KRAS G12D Mutant Tumors. Retrieved August 27, 2025 from https://www.incytemi.com/document/Poster/AACR%202024%20-%20KRASG12D%20mutant%20poster.pdf

[7] A Study to Evaluate INCB161734 in Participants With Advanced or Metastatic Solid Tumors With KRAS G12D Mutation. Retrieved August 27, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06179160

[8] MOONRAY-01, A Study of LY3962673 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors (MOONRAY-01). Retrieved August 27, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06586515

[9] MOONRAY-01, a phase 1 study of LY3962673, a potent, orally bioavailable, and selective KRAS G12D inhibitor in KRAS G12D-mutant solid tumors. Retrieved August 28, 2025 from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.TPS845

[10] The first-in-human phase 1/2 study of TSN1611, a highly selective KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Retrieved August 28, 2025 from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3083

[11] A Phase I Clinical Study of QLC1101 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved August 28, 2025 from https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT06403735

[12] KRAS G12D inhibitor QLC1101. Retrieved August 28, 2025 from https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/kras-g12d-inhibitor-qlc1101

[13] Abstract LB321: Discovery and characterization of QTX3046, a potent, selective, and orally bioavailable non-covalent KRASG12D inhibitor. Retrieved August 28, 2025 from https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB321/725422/Abstract-LB321-Discovery-and-characterization-of

[14] A Phase I/IIa Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of AZD0022 as Monotherapy and in Combination With Anti-cancer Agents in Adult Participants With Tumours Harbouring a KRASG12D Mutation (ALAFOSS-01). Retrieved August 28, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06599502

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「藥明康德」微信公眾號回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲轉(zhuǎn)載須知。