海馬是記憶的“核心引擎”，它主要靠下托和CA1區(qū)的興奮性神經(jīng)元向全腦發(fā)送“記憶信號(hào)”。

基于此，2025年11月19日，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系Qian Sun教授以及康奈爾大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)與行為學(xué)系A(chǔ)zahara Oliva研究團(tuán)隊(duì)在《Current Biology》雜志發(fā)表了“Top-down regulation of subcortical regions by hippocampal long-range inhibition”揭示了海馬長(zhǎng)程抑制對(duì)皮層下區(qū)域的自上而下調(diào)制。

背側(cè)海馬中一群表達(dá)生長(zhǎng)抑素（SOM?）的神經(jīng)元包括向多個(gè)靶區(qū)投射的雙投射神經(jīng)元可調(diào)控內(nèi)側(cè)隔核（MS）和乳頭上核（SuM），這兩個(gè)區(qū)域?qū)Ζ裙?jié)律生成至關(guān)重要。作者發(fā)現(xiàn)，這些SOM?神經(jīng)元向MS和SuM發(fā)出長(zhǎng)程抑制性投射，分別優(yōu)先抑制MS中的GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元以及SuM中的快放電神經(jīng)元。離體實(shí)驗(yàn)中，以θ頻率刺激其末梢可驅(qū)動(dòng)MS和SuM神經(jīng)元同步θ振蕩；在體實(shí)驗(yàn)中，該刺激顯著增強(qiáng)θ節(jié)律功率。該研究揭示了一條自上而下的長(zhǎng)程抑制通路，能有效協(xié)調(diào)海馬與皮層下區(qū)域的節(jié)律活動(dòng)，在記憶過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖一 海馬SOM陽(yáng)性細(xì)胞的長(zhǎng)程投射順行示蹤

為研究海馬SOM陽(yáng)性神經(jīng)元的投射，作者在SOM-IRES-Cre小鼠的背側(cè)CA3和齒狀回門(mén)區(qū)單側(cè)注射了Cre依賴的AAV-DIO-ChR2-EYFP病毒。兩周后，在注射區(qū)域觀察到大量標(biāo)記細(xì)胞，并在MS和SuM發(fā)現(xiàn)ChR2-EYFP陽(yáng)性纖維，提示SOM?神經(jīng)元向這兩個(gè)皮層下區(qū)域發(fā)出投射。

在野生型小鼠中注射Cre依賴型病毒后未檢測(cè)到任何熒光信號(hào)，證實(shí)了病毒表達(dá)嚴(yán)格依賴Cre重組酶；在PV-IRES-Cre小鼠（標(biāo)記另一類(lèi)抑制性神經(jīng)元）中，熒光信號(hào)僅局限于海馬內(nèi)部，MS和SuM均無(wú)投射；而在Grik4-Cre小鼠（標(biāo)記興奮性神經(jīng)元）中，熒光僅出現(xiàn)在已知接收CA3輸入的外側(cè)隔核，MS和SuM同樣未見(jiàn)信號(hào)。

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結(jié)果表明，向MS和SuM投射的長(zhǎng)程纖維特異性來(lái)源于背側(cè)海馬的SOM?神經(jīng)元，而非PV?抑制性神經(jīng)元或興奮性神經(jīng)元。

圖二 海馬SOM?神經(jīng)元雙投射調(diào)控MS和SuM

為探究是否同一群SOM?神經(jīng)元能同時(shí)投射到MS和SuM，作者采用了兩種互補(bǔ)的示蹤策略。

首先，他們開(kāi)發(fā)了一種基于逆行AAV（AAVretro）的交叉標(biāo)記方法：在SOM-Cre小鼠的MS中注射Cre依賴的AAVretro-Flp病毒使投射至MS的SOM?細(xì)胞表達(dá)Flp；兩周后，在同側(cè)背側(cè)海馬CA3/門(mén)區(qū)注射Flp依賴的ChR2-EYFP病毒，從而特異性標(biāo)記這些“MS投射型”SOM?細(xì)胞。

結(jié)果不僅在MS中檢測(cè)到EYFP?纖維，也在SuM中觀察到明顯信號(hào)，表明部分SOM?神經(jīng)元的軸突發(fā)生分叉，同時(shí)投射至兩個(gè)區(qū)域。反向?qū)嶒?yàn)（先標(biāo)記SuM投射神經(jīng)元）也得到一致結(jié)果。

其次，作者采用雙色逆行示蹤將霍亂毒素B（CTB）和AAVretro-H2B-mCherry分別注入MS和SuM。組織學(xué)分析顯示，海馬中存在少量被兩種示蹤劑共同標(biāo)記的神經(jīng)元且絕大多數(shù)為SOM陽(yáng)性，主要分布在CA1、CA3錐體層/輻射層及齒狀回門(mén)區(qū)。

綜上，研究證實(shí)海馬中存在一類(lèi)SOM?抑制性神經(jīng)元，能通過(guò)軸突分叉同時(shí)向MS和SuM發(fā)出長(zhǎng)程投射，構(gòu)成協(xié)調(diào)皮層下θ節(jié)律的關(guān)鍵通路。

圖三 光控SOM?末梢驅(qū)動(dòng)隔核與乳頭體核θ節(jié)律放電

MS和SuM通過(guò)自下而上的投射驅(qū)動(dòng)海馬θ節(jié)律，而作者發(fā)現(xiàn)海馬中同一群SOM?抑制性神經(jīng)元可同時(shí)向MS和SuM發(fā)出長(zhǎng)程投射，由此提出假說(shuō)：該通路可能作為自上而下的反饋機(jī)制在θ振蕩中調(diào)控這兩個(gè)起搏器核團(tuán)的活動(dòng)。

作者在SOM-Cre小鼠海馬注射ChR2病毒，3–6周后通過(guò)腦片記錄檢測(cè)光控θ刺激對(duì)MS/SuM神經(jīng)元的同步效應(yīng)。在電流鉗模式下給予8 Hz光刺激（模擬θ頻率），發(fā)現(xiàn)原本放電時(shí)間隨機(jī)的MS和SuM神經(jīng)元被顯著同步至θ節(jié)律：動(dòng)作電位緊密跟隨光脈沖周期且在光刺激間歇期幾乎靜默。有趣的是，動(dòng)作電位多集中在θ周期的后半段且MS神經(jīng)元常表現(xiàn)出超極化后的反彈放電和電壓“下陷”，而SuM神經(jīng)元?jiǎng)t無(wú)此特征。

值得注意的是，這種同步效應(yīng)具有頻率特異性：20 Hz光刺激不僅無(wú)法誘導(dǎo)同步放電，反而抑制整體放電率。

結(jié)果表明，海馬SOM?神經(jīng)元通過(guò)這一長(zhǎng)程抑制通路，能高效、特異性地以θ頻率協(xié)調(diào)MS和SuM的活動(dòng)，很可能在記憶相關(guān)的節(jié)律調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵的自上而下反饋?zhàn)饔谩?/p>

圖四 刺激SOM陽(yáng)性神經(jīng)末梢在體內(nèi)可增強(qiáng)相位鎖定，但不改變放電頻率

作者結(jié)合解剖與離體電生理結(jié)果，提出海馬SOM?長(zhǎng)程抑制性神經(jīng)元可在體內(nèi)調(diào)控θ振蕩。

為驗(yàn)證此假說(shuō)，他們?cè)赟OM-Cre小鼠CA3/門(mén)區(qū)表達(dá)ChR2，植入光纖刺激MS或SuM同時(shí)記錄海馬局部場(chǎng)電位和單細(xì)胞活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：8 Hz（而非20 Hz）光刺激顯著增強(qiáng)CA1各層θ功率，且不影響動(dòng)物運(yùn)動(dòng)速度或整體放電率；但CA1錐體神經(jīng)元在8 Hz刺激下表現(xiàn)出更強(qiáng)的θ相位鎖定。

結(jié)果表明，海馬SOM?神經(jīng)元通過(guò)投射至MS/SuM在體內(nèi)特異性地增強(qiáng)并協(xié)調(diào)θ節(jié)律，精確調(diào)控CA1神經(jīng)元的放電時(shí)序，可能對(duì)記憶編碼至關(guān)重要。

總結(jié)

本研究揭示了一條由海馬SOM?抑制性神經(jīng)元介導(dǎo)的、自上而下的長(zhǎng)程調(diào)控通路，該通路通過(guò)同步投射至MS和SuM在體內(nèi)特異性地增強(qiáng)并協(xié)調(diào)θ節(jié)律振蕩。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了傳統(tǒng)“皮層下驅(qū)動(dòng)海馬θ節(jié)律”的單向模型，提出了海馬可通過(guò)反饋抑制精細(xì)調(diào)控起搏器核團(tuán)活動(dòng)的新機(jī)制，還闡明了抑制性神經(jīng)元在腦區(qū)間節(jié)律同步中的主動(dòng)作用。更重要的是，該通路能精確調(diào)節(jié)CA1錐體神經(jīng)元在θ周期中的放電時(shí)序，這一過(guò)程對(duì)記憶編碼至關(guān)重要。該研究為理解θ振蕩如何支持認(rèn)知功能提供了關(guān)鍵的環(huán)路基礎(chǔ)，并為靶向節(jié)律異常相關(guān)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、抑郁癥等）提供了潛在的干預(yù)新靶點(diǎn)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.10.062

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