撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是一種早產(chǎn)兒慢性肺部疾病，目前尚無根治方法，其特征為肺泡生成和毛細(xì)血管形成受損。然而，內(nèi)皮功能障礙（BPD 發(fā)病機制的關(guān)鍵驅(qū)動因素）的分子機制，目前仍知之甚少。

2025 年 12 月 24 日，加州大學(xué)洛杉機分校/辛辛那提兒童醫(yī)院顧名夏、辛辛那提兒童醫(yī)院郭敏哲、苗一非作為共同通訊作者（張云沛、談?wù)\、劉子奕、毛祥娣為論文共同第一作者），在Cell Stem Cell期刊發(fā)表了題為：Rebalancing NTRK2 Isoforms Promotes Vascular Regeneration in Bronchopulmonary Dysplasia 的研究論文。論文共同通訊作者苗一非，現(xiàn)為中國科學(xué)院動物研究所人類器官生理病理模擬裝置 HOPE 研究員，論文共同第一作者談?wù)\，現(xiàn)為北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主治醫(yī)師。

該研究發(fā)現(xiàn)，在支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）中，血管內(nèi)皮細(xì)胞中NTRK2亞型的功能失衡決定了肺部微血管在損傷后的再生結(jié)局。使用LNP-mRNA療法恢復(fù)全長NTRK2的表達(dá)，可促進(jìn)支氣管肺發(fā)育不良中的血管再生。

在這項最新研究中，研究團隊通過對從人類支氣管肺發(fā)育不良（BPD）肺組織中分離出的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了一種以NTRK2（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶-2）為標(biāo)志的普通毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（gCap）的擴增。

值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn) NTRK2 存在兩種功能不同的亞型，它們控制著 gCap 的再生。全長 NTRK2（NTRK2-FL）促進(jìn)了高氧損傷后的 gCap 修復(fù)，而 RBFOX2 介導(dǎo)的 NTRK2-FL 剪接形成截短體NTRK2（NTRK2-T1）則導(dǎo)致了適應(yīng)不良的反應(yīng)和持續(xù)的肺泡簡化。

接下來，研究團隊利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的 NTRK2-FL mRNA，以恢復(fù)全長 NTRK2 表達(dá)。在高氧誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中，該方法顯著恢復(fù)了肺部毛細(xì)血管密度，改善了肺泡結(jié)構(gòu)；在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）來源的血管類器官模型中，該方法同樣促進(jìn)了新生血管形成，使血管結(jié)構(gòu)更加完整、有序。

這些發(fā)現(xiàn)表明 NTRK2 異構(gòu)體失衡是內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并支持異構(gòu)體特異性 RNA 療法作為血管再生和修復(fù)的有前景的策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 多組學(xué)分析揭示了人類支氣管肺發(fā)育不良（BPD）肺中異常的 gCap 內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)；

• NTRK2 的亞型轉(zhuǎn)換決定內(nèi)皮細(xì)胞再生反應(yīng)與適應(yīng)不良反應(yīng)；

• RBFOX2 促使

  NTRK2-FL

  NTRK2-T1

  發(fā)生致病性剪接，從而促進(jìn)毛細(xì)血管損傷；

• 通過 LNP 遞送的

  NTRK2-FL

  mRNA 可恢復(fù)血管生成并挽救肺泡結(jié)構(gòu)簡化。

總的來說，這項研究在支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)病過程中找到了一個關(guān)鍵的“壞開關(guān)”（從 NTRK2-FL 切換到 NTRK2-T1），然后設(shè)計了一種 mRNA 療法，把這個“壞開關(guān)”強行撥回到“好”的狀態(tài)（恢復(fù) NTRK2-FL 表達(dá)），從而成功修復(fù)了受損的肺部血管和肺泡結(jié)構(gòu)。

2025 年 6 月 30 日，顧名夏、郭敏哲作為共同通訊作者（苗一非、談?wù)\作為共同第一作者 ），在Cell期刊發(fā)表了題為：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究論文。

該研究首次通過人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）成功構(gòu)建了高度血管化的肺類器官和腸道類器官。這些類器官模型不僅模擬了人類胚胎早期多胚層協(xié)同發(fā)育的復(fù)雜過程，更突破了傳統(tǒng)類器官缺乏功能性血管和器官特異性間充質(zhì)的瓶頸，為研究人類器官發(fā)育和疾病中的復(fù)雜細(xì)胞間通訊以及再生醫(yī)學(xué)提供了一個先進(jìn)的平臺。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00440-0

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00628-2