全球數(shù)百萬 HIV 感染者長期面臨規(guī)范服藥、持續(xù)控制病情的治療挑戰(zhàn)。近日，一款每日口服一次的 HIV 治療新方案 ——Doravirine/Islatravir（以下簡稱 DOR/ISL）已正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，審批結(jié)果預(yù)計(jì)于 2026 年 4 月 28 日公布。

該方案專門針對(duì)已實(shí)現(xiàn)病毒抑制的成人HIV-1感染者，若順利獲批，將成為 HIV 治療領(lǐng)域一款具有重要意義的簡化治療方案。

DOR/ISL的治療優(yōu)勢，源于兩種成分在抗病毒機(jī)制上的互補(bǔ)與創(chuàng)新。

其中，Doravirine 是已通過臨床驗(yàn)證的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），臨床數(shù)據(jù)顯示，其對(duì)野生型 HIV-1 病毒及常見的 NNRTI 耐藥變異病毒均具備抑制活性，可有效阻斷病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

另一成分Islatravir則屬于全新的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI），也是該類別中首個(gè)進(jìn)入研發(fā)階段的 HIV 治療藥物，其作用機(jī)制呈現(xiàn)多維度特點(diǎn)：既能作為即時(shí)鏈終止劑，在摻入病毒DNA后阻止逆轉(zhuǎn)錄酶易位，中斷病毒 DNA 鏈的延伸；也可在特定情況下充當(dāng)延遲鏈終止劑，通過改變病毒鏈結(jié)構(gòu)，抑制后續(xù)核苷酸的結(jié)合；同時(shí)，它還能被逆轉(zhuǎn)錄酶誤摻入病毒 DNA，導(dǎo)致錯(cuò)配引物無法正常延伸或切除，進(jìn)一步遏制病毒復(fù)制。

從已完成的臨床研究來看，DOR/ISL在服藥便利性、耐藥性控制及療效穩(wěn)定性方面均表現(xiàn)突出，充分契合感染者長期治療需求。

在服藥便利性上，Islatravir的活性形式（Islatravir-TP）在外周血單核細(xì)胞中的半衰期長達(dá) 195 小時(shí)（約 8 天），這一藥代動(dòng)力學(xué)特征為每日一次口服方案提供了科學(xué)支撐，同時(shí)也為未來研發(fā)每周一次的治療方案奠定了基礎(chǔ)，可大幅降低感染者的服藥負(fù)擔(dān)。

耐藥性控制方面，III 期臨床試驗(yàn) 48 周的數(shù)據(jù)顯示，接受DOR/ISL治療的患者中，未出現(xiàn)對(duì) Doravirine 或 Islatravir 的治療耐藥現(xiàn)象，表明該方案具有較高的耐藥屏障，能長期穩(wěn)定發(fā)揮抗病毒作用。

圖片由AI生成

兩項(xiàng)關(guān)鍵 III 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了方案的療效：在雙盲設(shè)計(jì)的 MK-8591A-052 試驗(yàn)中，從BIC/FTC/TAF方案轉(zhuǎn)換為DOR/ISL的患者，第 48 周時(shí) HIV-1 RNA≥50 拷貝/毫升（即病毒反彈）的比例為1.5%，與繼續(xù)使用 BIC/FTC/TAF 方案的 0.6% 相比，差異無顯著臨床意義；在開放標(biāo)簽的 MK-8591A-051試驗(yàn)中，從基線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（bART）轉(zhuǎn)換為DOR/ISL的患者，病毒反彈率僅為 1.4%，低于繼續(xù)使用 bART 方案的 4.9%。兩項(xiàng)試驗(yàn)共同證實(shí)，DOR/ISL在維持病毒抑制效果上不劣于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且安全性特征基本一致。

DOR/ISL的研發(fā)進(jìn)程并非一帆風(fēng)順，安全性優(yōu)化是關(guān)鍵調(diào)整方向。2021 年 12 月，F(xiàn)DA 因部分臨床試驗(yàn)參與者出現(xiàn)總淋巴細(xì)胞及 CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的情況，對(duì)Islatravir相關(guān)的治療與預(yù)防研究實(shí)施臨床暫停。

為解決這一問題，研發(fā)企業(yè)調(diào)整研發(fā)策略，于 2022 年 9 月啟動(dòng)新的 III 期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，重點(diǎn)評(píng)估含更低劑量Islatravir的DOR/ISL每日口服組合。與此同時(shí)，較高劑量的DOR/ISL每日口服方案研究仍處于部分臨床暫停狀態(tài)，每月一次口服 Islatravir 用于 HIV 暴露前預(yù)防（PrEP）的開發(fā)工作則正式終止。最終，低劑量方案的臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，在確保療效的同時(shí)，進(jìn)一步提升了用藥安全性。

若 2026 年 4 月順利通過 FDA 審批，DOR/ISL將為 HIV 治療領(lǐng)域帶來重要突破，其適用場景與人群具有明確指向性。

從適用人群來看，該方案對(duì)兩類感染者具有重要價(jià)值：一是老年 HIV 感染者，二是需同時(shí)管理合并癥的感染者。對(duì)于已實(shí)現(xiàn)病毒抑制、希望簡化治療方案的成人 HIV-1 感染者，其更是理想選擇 —— 作為首個(gè)不含整合酶抑制劑，卻在 III 期關(guān)鍵試驗(yàn)中證實(shí)與基于整合酶抑制劑（INSTI）的三藥方案（BIC/FTC/TAF）療效、安全性相當(dāng)?shù)碾p藥方案，它填補(bǔ)了該類治療領(lǐng)域的空白。

未來，研究人員還計(jì)劃探索 Islatravir 與吉利德科學(xué)公司的 lenacapavir 聯(lián)合使用，開發(fā)每周一次的口服治療方案。若這一探索取得成功，有望進(jìn)一步改變當(dāng)前 HIV 治療模式，為感染者提供更多元化的治療選擇。

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隨著 HIV 感染者預(yù)期壽命延長，合并癥管理需求日益凸顯，提供兼顧療效、安全性與便利性的個(gè)體化治療方案已成為 HIV 治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。DOR/ISL的審批進(jìn)展，不僅為已實(shí)現(xiàn)病毒抑制的感染者帶來簡化治療的可能，更標(biāo)志著 HIV 治療從 “多藥聯(lián)合” 向 “精準(zhǔn)優(yōu)化” 的轉(zhuǎn)型。2026 年 4 月 FDA 的審批決定，將為全球 HIV 治療格局注入新的變量，值得行業(yè)與感染者群體關(guān)注。