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2025年藥王是誰？從2025年前三季度的銷售額來看，大概率還是司美格魯肽，其前三季度的銷售額達(dá)到了254.62億元，諾和諾德近五年來股價(jià)的崛起（2024年最高時(shí)股價(jià)超過140美元），毫無疑問應(yīng)該歸功于司美。

但是成也司美，敗也司美。這兩年來隨著禮來替爾泊肽完成了對司美的頭對頭試驗(yàn)并且在市場上瘋狂擠壓司美空間，諾和諾德的股價(jià)也開始走下坡路。

屋漏偏逢連夜雨。昨日諾和諾德方面?zhèn)鱽砹怂久酪豁?xiàng)大型三期臨床失敗的消息，盤前股價(jià)一度暴跌百分之十。曾幾何時(shí)，GLP-1相關(guān)藥物被寄予了減重之外的諸多想象力，例如阿茲海默癥，例如戒煙，戒酒�，F(xiàn)在司美在阿茲海默適應(yīng)癥療效的證偽，或許對未來GLP-1未來在適應(yīng)癥擴(kuò)展上的想象力帶來一定的沖擊。

藥王滑的這一跤，摔得不算輕。

01

GLP-1與阿茲海默的相愛相殺

提到GLP-1，我們首先肯定想到的是GLP-1R激動(dòng)劑治療II型糖尿病。但是其實(shí)很少人知悉的是，II型糖尿病與阿茲海默癥有著千絲萬縷的關(guān)系。

2009年的一篇論文闡述了一項(xiàng)關(guān)于糖尿病人群的大型隊(duì)列研究，本研究對1248名年齡≥75歲的無癡呆癥人群?進(jìn)行了縱向隨訪，以檢測癡呆癥、阿爾茨海默病和血管性癡呆（VaD）病例�；�時(shí)，在1248名無癡呆癥的參與者中，分別有75例（6.2%）和47例（4.0%）被診斷為糖尿病和臨界糖尿病。從最終結(jié)果的表中可以看到，臨界糖尿病和未確診糖尿病與不合并血管并發(fā)癥的阿爾茨海默病發(fā)病率增加相關(guān)。

根據(jù)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)我們可以確定II型糖尿病不受控制和阿茲海默發(fā)病是有關(guān)聯(lián)的。然后是機(jī)制上的關(guān)聯(lián)：II型糖尿病與阿爾茨海默癥存在共同的病理生理特征，都涉及氧化應(yīng)激、葡萄糖代謝紊亂及胰島素信號傳導(dǎo)的損害等，尤其胰島素抵抗是阿爾茨海默癥致病途徑的關(guān)鍵組成部分。以此，我們可以大致做出假設(shè)，或許控制二型糖尿病，可以有效預(yù)防阿茲海默癥。

根據(jù)這個(gè)假設(shè)，我們可以把GLP-1治療II型糖尿病和GLP-1預(yù)防阿茲海默癥聯(lián)系起來。但是更進(jìn)一步來說，有進(jìn)一步把GLP-1能治療或者預(yù)防阿茲海默癥的證據(jù)嗎？有，但比較碎片化。

首先，在動(dòng)物模型和尸檢中也發(fā)現(xiàn)下丘腦，丘腦，海馬等區(qū)域都大量表達(dá)GLP-1受體，而上述這些GLP-1受體大量表達(dá)的區(qū)域，經(jīng)不同基因數(shù)據(jù)庫的比對分析，證明這些區(qū)域就是阿爾茨海默癥眾多關(guān)鍵致病通路匯集的地方。然后，GLP-1本身大概率也作為一種神經(jīng)肽在發(fā)揮功能。這至少證明GLP-1和其受體在阿茲海默癥關(guān)鍵致病通路匯集的地方在發(fā)揮作用。但這個(gè)作用和阿茲海默癥具體為什么相關(guān)？目前還沒有明確的機(jī)制解釋。但有如下幾種學(xué)說。大致可以由下面這張圖片來總結(jié)。

首先是GLP-1受體激動(dòng)劑減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥�，F(xiàn)在大量證據(jù)表明神經(jīng)炎癥在幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)退行性過程中起決定性作用。而根據(jù)美國約翰·霍普金斯大學(xué)的Han Seok Ko團(tuán)隊(duì)的研究，發(fā)現(xiàn) GLP-1R蛋白在小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，最終證明了GLP-1受體激動(dòng)劑通過直接抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，阻斷后續(xù)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞向具有神經(jīng)毒性的A1表型轉(zhuǎn)化的途徑，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。

然后是GLP-1受體激動(dòng)劑增加大腦對葡萄糖的代謝。早期研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者在與認(rèn)知功能直接相關(guān)的大腦區(qū)域顯示出葡萄糖利用率降低，而這些代謝性的改變往往優(yōu)先于腦萎縮和神經(jīng)退行性變化。在臨床實(shí)驗(yàn)中，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) GLP-1受體激動(dòng)劑能夠改變大腦中葡萄糖的運(yùn)輸和代謝。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床研究中，相對安慰劑組，使用6個(gè)月GLP-1受體激動(dòng)劑的試驗(yàn)組能有效防止大腦葡萄糖代謝水平的下降。該研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑組可見頂葉、顳葉和枕葉等部位的腦區(qū)葡萄糖代謝水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的明顯降低；而使用GLP-1受體激動(dòng)劑的實(shí)驗(yàn)組在大腦葡萄糖代謝水平方面則有不明顯的增加。

除此之外還有一個(gè)很意思的假說是GLP-1受體激動(dòng)劑減少淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白聚集，這兩種蛋白質(zhì)對阿茲海默的影響相信不用多做介紹，現(xiàn)在關(guān)于兩種蛋白的單抗正在如火如荼進(jìn)行著臨床。而在目前的研究中，大連醫(yī)科大學(xué)的Wei Zhang團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽，可以增強(qiáng)阿爾茨海默癥細(xì)胞模型APPswe/SY-SH-SY5Y 細(xì)胞的自噬，從而改善Aβ的病理變化。福建醫(yī)科大學(xué)的Libin Liu團(tuán)隊(duì)，在阿爾茨海默癥小鼠模型上初步證實(shí)了利拉魯肽可能通過激活海馬區(qū)的Akt/GSK3β等信號通路，降低Tau蛋白的磷酸化水平。

其余假說還有GLP-1受體激動(dòng)劑維持血腦屏障完整性的假說，GLP-1受體激動(dòng)劑提高突觸可塑性等，篇幅所限，我們這里不一一展開。

02

從希望到失望

應(yīng)該說，我們大家對GLP-1受體激動(dòng)劑去治療阿茲海默癥經(jīng)歷了從希望到失望的過程，從此前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中看到了希望，結(jié)果在昨天，所有的希望都被釘死在了棺木之中。

早在十年前，就有文章表明GLP-1受體激動(dòng)劑可改善衰老加速型阿爾茨海默病小鼠模型的記憶功能并增加海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量，并且用的還不是司美，用的還是削弱版的司美利拉魯肽。該試驗(yàn)用到的模型是SAMP8小鼠模型，該模型表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的、由海馬體驅(qū)動(dòng)的記憶缺陷和神經(jīng)病理學(xué)改變，且在無明顯淀粉樣斑塊負(fù)荷的情況下，因此被認(rèn)為是早期散發(fā)性阿爾茨海默病 (AD) 的模型 。與接受安慰劑治療的10月齡SAMP8小鼠相比，接受利拉魯肽治療的同齡SAMP8小鼠表現(xiàn)出記憶力改善，完成記憶保持測試所需的試驗(yàn)次數(shù)顯著減少。

但是另外幾個(gè)指標(biāo)來看，之后利拉魯肽組小鼠在新物體識別任務(wù)表現(xiàn)不盡人意。并且SAMP8小鼠模型會隨著時(shí)間推移大腦重量減輕，而利拉魯肽沒有抑制大腦減輕的趨勢。

但是值得注意的是，與同齡對照組的SAMP8小鼠相比，100μg/kg劑量利拉魯肽治療的SAMP8小鼠海馬CA1錐體神經(jīng)元數(shù)量和密度是顯著更多的。

然后是此前的臨床試驗(yàn)。有的給人以希望，有的卻不盡人意。這里在論文《GLP-1 受體激動(dòng)劑治療阿爾茨海默癥的機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展》可以看到作者的薈萃總結(jié)：在LEADER、SUSTAIN6、PIONEER6三項(xiàng)II型糖尿病患者的心血管結(jié)局研究的匯總事后分析的結(jié)果中，三項(xiàng)研究共納入 15820 名 2 型糖尿病患者，其中試驗(yàn)組7907人接受利拉魯肽或司美格魯肽治療，而其他 7913 人使用安慰劑。在隨訪終點(diǎn)，試驗(yàn)組有15人確診阿爾茨海默癥，而安慰劑組有32人確診阿爾茨海默癥；與安慰劑相比，使用利拉魯肽或司美格魯肽能降低了53%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

不過意大利帕爾瑪大學(xué)主導(dǎo)的一項(xiàng)針對輕度認(rèn)知功能障礙患者的1∶1隨機(jī)對照試驗(yàn)，GLP-1RA 展現(xiàn)的結(jié)果卻不盡如人意：該研究共納入32人，試驗(yàn)組每周艾塞那肽2 mg 皮下注射。與空白對照組相比，32周后試驗(yàn)組人群的認(rèn)知能力并無明顯差異的改善。當(dāng)然，這只是和阿茲海默癥相似的病癥，不是阿茲海默癥本身。

然后就是昨天的蓋棺定論了。evoke 和evoke+ 試驗(yàn)并未證實(shí)司美格魯肽在減緩阿爾茨海默病進(jìn)展方面優(yōu)于安慰劑，該療效通過臨床癡呆評定量表-總分(CDR-SB) 評分較基線的變化來衡量。盡管在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，司美格魯肽治療均改善了阿爾茨海默病相關(guān)生物標(biāo)志物，但這并未轉(zhuǎn)化為疾病進(jìn)展的延緩。更詳細(xì)的數(shù)據(jù)會在2026年3月公開。

03

其它適應(yīng)癥

雖然司美格魯肽在阿茲海默病適應(yīng)癥上蓋棺定論了，但它，或者說不止它，還有替爾泊肽等其它GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，還在其它有意思的適應(yīng)癥上進(jìn)行探索著。

2025年2月12日，JAMA Psychiatry期刊發(fā)表了一篇關(guān)于司美格魯肽用于酒精使用障礙（酒精濫用和酒精依賴）的二期臨床研究。結(jié)果上，藥物對每日飲酒量的影響不顯著，但對每次飲酒日的飲酒量有顯著影響。治療與時(shí)間存在顯著的交互作用，表明與安慰劑組相比，索瑪魯肽組的重度飲酒天數(shù)隨時(shí)間推移減少更多。

除此之外，在報(bào)告目前吸煙的個(gè)體中進(jìn)行的分析顯示，治療與時(shí)間存在顯著的交互作用，研究表明隨著時(shí)間的推移，司美格魯肽組與安慰劑組相比，每日吸煙量的下降幅度相對更大。

而司美的競品替爾泊肽批的適應(yīng)癥也遠(yuǎn)不止減重，比如它批了個(gè)很有意思的適應(yīng)癥：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。根據(jù)臨床試驗(yàn)：52周治療后，僅使用替爾泊肽的患者中，43%實(shí)現(xiàn)OSA癥狀完全緩解或達(dá)到無癥狀的輕度OSA；同時(shí)接受替爾泊肽和呼吸機(jī)治療的患者中，這一比例為52%，顯著高于安慰劑組（15%和14%）。

結(jié)語：我們有時(shí)候會開玩笑說GLP-1受體激動(dòng)劑是當(dāng)代阿司匹林，可能成為一個(gè)“萬能”作用的神藥，雖然現(xiàn)在司美在阿茲海默臨床失利，但是相關(guān)的GLP-1受體激動(dòng)劑的征程還沒有停止，或許它能夠在其它的有意思的適應(yīng)癥中，做出驚艷的效果。

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