【百尺甘頭】作為正大天晴中央醫(yī)學(xué)中心打造的肝病領(lǐng)域?qū)W術(shù)品牌，旗下“主委在線”欄目全新升級。該欄目聚焦肝病診療前沿?zé)狳c，特邀權(quán)威專家進行深度對話，分享最新研究進展與臨床實踐經(jīng)驗，致力于構(gòu)建一個融合學(xué)術(shù)高度與實踐價值的專業(yè)交流平臺。本期主委在線——李嘉教授深度解析肝硬化診療前沿進展。

Q1：近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝硬化病理機制研究有哪些突破性進展？這些新認(rèn)知對臨床干預(yù)靶點的開發(fā)有何指導(dǎo)意義？

李嘉教授：

近年肝硬化機制研究主要集中在三方面突破：

1. 肝細胞焦亡的調(diào)控作用被證實，NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）炎癥小體激活后釋放的IL-1β、IL-18可加速肝細胞壞死及肝星狀細胞（Hepatic Stellate Cells，HSC）活化，目前針對NLRP3炎癥小體的抑制劑已在動物模型中顯示出減少肝纖維化的效果[1]，為臨床抗炎抗纖維化治療提供了新方向；

2. 腸道菌群-腸-肝軸的機制更明確，肝硬化患者腸道菌群失衡導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥，可通過Toll樣受體4（Toll-Like Receptor 4，TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）通路加重肝臟炎癥[2]，而益生菌、抗生素（如利福昔明）可通過調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)降低內(nèi)毒素血癥，已被指南推薦用于肝硬化并發(fā)癥預(yù)防[3]；

3. HSC活化的信號通路發(fā)現(xiàn)新靶點，如轉(zhuǎn)錄共激活因子相關(guān)蛋白（Yes-Associated Protein，YAP）/具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子（Transcriptional Coactivator With PDZ-Binding Motif，TAZ）通路在HSC增殖中的核心作用，靶向YAP的小分子抑制劑（可抑HSC向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化）[4]；

這些進展的核心價值在于將“抗炎、調(diào)節(jié)微生態(tài)、靶向HSC活化”多維度結(jié)合，推動臨床從“對癥治療”向“機制性干預(yù)”轉(zhuǎn)變。

Q2：肝硬化精準(zhǔn)診斷領(lǐng)域，傳統(tǒng)影像學(xué)與新興無創(chuàng)技術(shù)相比，各自的臨床適用場景及診斷效能有何差異？臨床實踐中如何構(gòu)建 “分層診斷體系” 以滿足不同階段肝硬化患者的評估需求？

李嘉教授：

不同診斷技術(shù)的適用場景需結(jié)合患者肝硬化分期及臨床需求分層：

1.傳統(tǒng)影像學(xué)的優(yōu)勢在于評估肝臟形態(tài)學(xué)改變（如肝葉萎縮、門靜脈增寬）及并發(fā)癥（如腹水），但對早期肝纖維化（F1-F2期）診斷效能較低，更適合中晚期（F3-F4期）患者的整體病情評估；

2.瞬時彈性成像（Transient Elastography，TE），是目前指南推薦的一線無創(chuàng)技術(shù)，如肝纖維化檢查儀（FibroScan）[5]。對F2期及以上肝纖維化診斷效能大幅度提升，且可通過受控衰減參數(shù)（Controlled Attenuation Parameter，CAP）同步評估脂肪變，但其在臨床應(yīng)用中存在一定的局限，可能受到腹水、肥胖、嚴(yán)重肝臟炎癥、高膽紅素、肋間隙狹窄影響，需結(jié)合患者具體情況進行調(diào)整；

3. 血清學(xué)標(biāo)志物，如谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值指數(shù)（γ-Glutamyl Transpeptidase To Platelet Ratio Index，DGPRI）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（Matrix Metalloproteinase，MMP）可彌補TE的技術(shù)局限，幫助提高檢驗效能，且無需設(shè)備依賴，適合基層醫(yī)院初篩；

4. 循環(huán)肝特異性細胞外囊泡是近年來新興的診斷標(biāo)志物，可通過檢測囊泡內(nèi)的纖維化相關(guān)蛋白區(qū)分F3期與F4期，提高診斷效能，目前處于臨床驗證階段，希望可以用于臨床，以更精準(zhǔn)的診斷纖維化分期。

總之，對于臨床來說，需要構(gòu)建“分層診斷體系”，遵循“初篩-確診-精細化評估”邏輯：

① 基層醫(yī)院采用血清標(biāo)志物進行初篩；

② 二級醫(yī)院對初篩陽性患者采用TE聯(lián)合CAP檢測明確脂肪變形及纖維化分期；

③ 三級醫(yī)院對TE結(jié)果存疑或需精準(zhǔn)分期患者，采用核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）或肝特異性細胞外囊泡檢測，必要時結(jié)合肝穿刺活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）。總之，纖維化評估要實現(xiàn)“無創(chuàng)優(yōu)先、有創(chuàng)補充”的高效評估模式。

Q3：肝硬化患者是肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的高危人群，目前臨床用于肝硬化相關(guān)HCC早期診斷的傳統(tǒng)標(biāo)志物與新興技術(shù)在診斷效能、適用場景上有何差異？針對不同病因肝硬化相關(guān)HCC，是否需制定差異化的早期篩查策略？

李嘉教授：

肝臟疾病進展遵循“炎癥啟動-纖維化進展-肝硬化形成”三部曲，早期抗炎抗纖維化是阻斷三部曲進展、降低HCC發(fā)生風(fēng)險的核心環(huán)節(jié)，需在篩查策略中同步融入病因控制與靶向干預(yù)邏輯：

1.對于肝癌：

①最主要的是傳統(tǒng)標(biāo)志物的篩查——甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP），其應(yīng)用具有一定的局限性，對早期小肝癌的診斷靈敏度僅50%-60%，且約30%HCC患者AFP持續(xù)正常[6]；

②異常凝血酶原（Protein Induced by Vitamin K Absence Or Antagonist-II，PIVKA-II）可以提高AFP陰性患者HCC的診斷率，尤其適合乙肝肝硬化患者。不同的病因的標(biāo)志物診斷效能也不同，如代謝相關(guān)脂肪性肝癌（Metabolic Associated Fatty Liver Disease-related HCC，MAFLD-HCC）中，PIVKA-II靈敏度降低，患者需要多個血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測。二者（AFP/PIVKA-II）適合作為基層醫(yī)院初篩指標(biāo)，成本低且易普及，但需結(jié)合影像學(xué)確認(rèn)。

2. 目前還有很多新興技術(shù)在不斷的研究和開發(fā)：

① 如液體活檢-循環(huán)腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）檢測可提高早期HCC診斷靈敏度，可提前3-6個月發(fā)現(xiàn)影像學(xué)隱匿病灶，尤其適合代償期肝硬化且有HCC家族史的高?；颊?；

② AI輔助技術(shù)可提高HCC早期檢出準(zhǔn)確率，能自動識別微小病灶，解決臨床“影像疑似但定性困難”的問題，AI診斷技術(shù)在早期HCC診斷方面會發(fā)揮巨大的作用，可作為二級及以上醫(yī)院作為影像學(xué)篩查的核心工具；

3. 不同病因篩查策略有所不同，其發(fā)病機制和生物學(xué)特性呈現(xiàn)差異性：

① 乙肝肝硬化相關(guān)HCC（HBV-HCC）：核心驅(qū)動因素是由HBV持續(xù)感染引發(fā)的慢性炎癥最終進展為HCC，需以“AFP+PIVKA-II聯(lián)合ctDNA”為核心篩查，高危人群篩查建議每3-6個月1次；有些患者需要使用MRI發(fā)現(xiàn)早期HCC；

② MAFLD-HCC主要的驅(qū)動因素是脂毒性炎癥與代謝紊亂，早期病灶多呈“乏血供”特征，臨床診斷具有一定的挑戰(zhàn)。AFP/PIVKA-II在MAFLD-HCC中靈敏度偏低，需要更多的手段提高診斷率，如AI輔助診斷、釓塞酸二鈉（Gadolinium Ethoxybenzyl Diethylenetriamine Pentaacetic Acid，Gd-EOB-DTPA）早期診斷HCC；

③ 酒精性肝硬化相關(guān)HCC（ALD-HCC）：是由酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥，需結(jié)合飲酒史，采用AFP/PIVKA-II進行血清標(biāo)志物的篩查，采用腹部超聲進行定期的篩查，必要時使用MRI及CT協(xié)助臨床提高早期診斷率。針對這些患者也需要進行分層管理，了解風(fēng)險因素、飲酒量、肝病嚴(yán)重程度，制定個性化篩查時間及工具。

Q4：臨床實踐中肝硬化全程管理面臨哪些挑戰(zhàn)？結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與人工智能技術(shù)，如何構(gòu)建更高效的肝硬化管理體系？

李嘉教授：

1. 當(dāng)前肝硬化全程管理面臨挑戰(zhàn)：

① 早期篩查覆蓋率低，很多肝硬化患者在確診時已處于失代償期（合并腹水、黃疸等），早期肝硬化診斷率較低；

② 多病因肝硬化患者越來越多，此類患者的纖維化進展速度快于單病因患者，病因治療復(fù)雜，需要對該類患者進行充足的宣教，與臨床醫(yī)生共同管理；

③ 長期隨訪依從性差，臨床醫(yī)生需要做到科普和宣教，增強患者對于疾病的認(rèn)知，提升隨訪依從性。

2. 對于臨床醫(yī)生，需要結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與人工智能技術(shù)構(gòu)建高效管理體系：

① 建立“高危人群精準(zhǔn)篩查模型”，通過整合患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、實驗室指標(biāo)及基因組數(shù)據(jù)，利用AI算法開發(fā)不同病因風(fēng)險預(yù)測模型，將其植入到手機APP中，臨床醫(yī)生使用更方便，而且可以讓基層醫(yī)生快速識別高危人群，提高早期篩查率；

② 開發(fā)“多病因個體化治療決策系統(tǒng)”，目前研究仍以單病因篩查為主，未來需要收集多病因肝硬化患者的資料、構(gòu)建決策系統(tǒng)，增加早期篩查，包括病因、隨訪、監(jiān)測，構(gòu)建科學(xué)的隨訪體系。

總之，肝硬化的管理是復(fù)雜的，需要做到科學(xué)、全程化管理，最終實現(xiàn)“篩查-診斷-治療-隨訪”全流程的智能化、精準(zhǔn)化管理。

?專家介紹?

李嘉

天津市第二人民醫(yī)院

天津市第二人民醫(yī)院肝病一科、消化科科主任

天津市第一中心醫(yī)院 肝臟胃腸病科 科主任

天津醫(yī)科大學(xué)及南開大學(xué) 博士生導(dǎo)師

首屆“天津名醫(yī)”，天津市131人才人選，美國 Mayo Clinic訪問學(xué)者

天津市醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 主任委員

天津市醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會 委員

天津市醫(yī)療健康學(xué)會第一屆內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

天津市醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會 常務(wù)理事

天津市醫(yī)師協(xié)會消化科醫(yī)師分會 常務(wù)理事

天津市整合醫(yī)學(xué)學(xué)會血液病綜合診療專業(yè)委員會 常委

天津市睡眠研究會消化病專業(yè)第一屆委員會 副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肝病專業(yè)委員會 常委

中國醫(yī)院協(xié)會傳染病醫(yī)院管理分會自身免疫肝病管理學(xué)組 委員

中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會第二屆門脈高壓學(xué)組 委員

中國醫(yī)師協(xié)會肝癌內(nèi)科專委會 委員

世界華人醫(yī)師協(xié)會肝臟病專業(yè)委員會 委員

疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組 委員

海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會肝病學(xué)專委會第二屆委員會 委員

參考文獻：

[1]Taru V, Szabo G, Mehal W, Reiberger T. Inflammasomes in chronic liver disease: Hepatic injury, fibrosis progression and systemic inflammation. J Hepatol. 2024, 81(5):895-910.

[2]張黃燕, 江杰, 胡宗強. 脂肪變性供肝缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制及修復(fù)策略[J]. 器官移植, 2025, 16(4): 620-625.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 肝硬化臨床診治管理指南（2025版）[J]. 中華肝臟病雜志, 2025, 33(10): 958-976.

[4]Kyoung Moo Choi, Andrew J Haak, Ana M Diaz Espinosa, et al. J Cell Physiol. 2021, 236(11): 7759-7774.

[5]Mi Na Kim, Ji Won Han, Jihyun An, et al. Clin Mol Hepatol. 2024, 30(Suppl): S5-S105.

[6]Amit G Singal, Josep M Llovet, Mark Yarchoan, et al. Hepatology. 2023 , 78(6): 1922-1965.

指導(dǎo)專家：李嘉教授 編輯：yj

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