2025 年 8 月，陸軍軍醫(yī)大學(xué)卞修武院士團(tuán)隊(duì)于Cancer Cell期刊發(fā)表題為 Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression的研究。該研究圍繞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）與神經(jīng)回路的互作機(jī)制展開(kāi)，揭示了 長(zhǎng)距離膽堿能信號(hào) 如何通過(guò)特定的神經(jīng)—腫瘤通訊途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并進(jìn)一步提出了具有潛力的干預(yù)策略。

早在2024 年 5 月，卞修武院士團(tuán)隊(duì)曾在Cancer Cell雜志發(fā)表題為Identification of hypoxic macrophages in glioblastoma with therapeutic potential for vasculature normalization的成果，該研究系統(tǒng)鑒定了GBM 中一類具有血管正常化潛力的缺氧型巨噬細(xì)胞（Hypoxia-TAM），全面解析其起源、功能、分子特征及治療前景，為 GBM 的干預(yù)策略提供了新的方向。

一、上下游機(jī)制挖掘的范式與亮點(diǎn)

這篇文章最大的特點(diǎn)，是從“多組學(xué)聯(lián)合篩選 → 亞群精準(zhǔn)定位 → 上下游功能與機(jī)制驗(yàn)證 → 臨床意義擴(kuò)展” 的完整邏輯閉環(huán)展開(kāi)研究。無(wú)論是單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、Bulk RNA-seq、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)，還是后續(xù)的大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，作者均構(gòu)建了嚴(yán)密的證據(jù)鏈，充分體現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)在多維度數(shù)據(jù)整合和機(jī)制研究上的深厚積累。尤其值得借鑒的是，文章在Figure 4D 與 Figure 5B 中展示的亞群篩選策略：綜合自有數(shù)據(jù)集與公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)，多層面基因集交叉篩查，再結(jié)合功能注釋和空間線索進(jìn)行收斂這一過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)、有邏輯，也非常適合作為我們進(jìn)行亞群挖掘的學(xué)習(xí)模板。

(Figure 4)

(Figure 5）

二、從病理特征切入，構(gòu)建科學(xué)問(wèn)題

文章非常強(qiáng)調(diào)從病理現(xiàn)象出發(fā)提出問(wèn)題，而不是直接從大數(shù)據(jù)中“找亞群”。作者首先觀察到特定血管區(qū)域存在較強(qiáng)的缺氧及免疫浸潤(rùn)特征，于是提出：是否存在一類在缺氧微環(huán)境中定向積累、并與血管異常密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞？隨后通過(guò)空間定位、marker 特征、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多維證據(jù)逐步鎖定這一 Hypoxia-TAM 亞群。

三、該亞群臨床意義的系統(tǒng)呈現(xiàn)

作者在該研究中花了大量篇幅展示Hypoxia-TAM 的臨床關(guān)聯(lián)性。包括但不限于：跨癌種 / 跨物種的保守性分析、不同臨床隊(duì)列中該亞群的比例差異、分型特征、預(yù)后價(jià)值的多隊(duì)列驗(yàn)證、空轉(zhuǎn)與免疫熒光中的空間共定位證據(jù)與關(guān)鍵治療指標(biāo)（如缺氧程度、血管狀態(tài)）之間的緊密聯(lián)系。這些內(nèi)容恰恰是當(dāng)前單細(xì)胞研究最受關(guān)注的部分——不僅要找到亞群，還要說(shuō)明“它為什么重要”。

四、值得借鑒的方法設(shè)計(jì)

（1）Figure 3A：按組織部位進(jìn)行 Bulk 測(cè)序的設(shè)計(jì)【來(lái)自公共數(shù)據(jù)】：按GBM 不同部位進(jìn)行 Bulk RNA 測(cè)序，用“空間層級(jí)的 Bulk 數(shù)據(jù)”呈現(xiàn)不同區(qū)域的分子差異，再與單細(xì)胞、空間信息整合解釋機(jī)制，這種設(shè)計(jì)創(chuàng)新且數(shù)據(jù)量大，非常值得參考。

(Figure 3)

（2）Figure 8I：藥物在血管與腫瘤中的遞送差異：對(duì)于關(guān)注血管、血管屏障、藥物遞送效率的研究者而言，F(xiàn)igure 8I 是一個(gè)非常精彩的展示示例：比較阻斷關(guān)鍵靶點(diǎn)后，藥物在血管腔與腫瘤組織內(nèi)的流量與分布，建立了機(jī)制干預(yù)與藥物可達(dá)性之間的直接聯(lián)系，這一方法非常直觀，也能讓讀者清晰理解血管正?；谥委熤械恼嬲饬x。