馬大為，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員

如果要問(wèn)當(dāng)時(shí)抗癌藥物實(shí)驗(yàn)的失敗，對(duì)我來(lái)說(shuō)有著怎樣的啟發(fā)，我想科學(xué)上的運(yùn)氣，并非真正的偶然，科研工作者最重要的素質(zhì)，不是在預(yù)期道路上走得多快，而是在不預(yù)期的現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，有多敏銳。

人生中最寶貴的“催化劑”

2025.11.11 上海

在我從事科研工作的四十余年中，“功臣”其實(shí)是距離我非常遙遠(yuǎn)的一個(gè)詞，反倒是科學(xué)探索中的那些偶然、失敗與堅(jiān)持，成為我最重要的經(jīng)歷。我是做催化研究的，今天我想和大家聊聊我人生中最寶貴的催化劑，那就是我“三次失敗”帶來(lái)的催化故事。

01

第一次“失敗”，

意外敲開了一扇全新的門

那是在1998年，我的研究是抗癌藥物，當(dāng)時(shí)正在研究和制備一種生物活性分子。一次關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)沒(méi)有得到我們期待的結(jié)果，對(duì)當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)可以說(shuō)是失敗了。但這次失敗實(shí)驗(yàn)里的一個(gè)現(xiàn)象，引起了我們的興趣——偶然在實(shí)驗(yàn)瓶中加入的銅鹽，卻讓反應(yīng)過(guò)程變快了。這個(gè)出乎意料的現(xiàn)象，對(duì)于科學(xué)研究來(lái)說(shuō)，就是一顆信號(hào)彈，需要科學(xué)人員馬上向自己提出一個(gè)問(wèn)題：“為什么會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象？它的背后是不是還有沒(méi)被發(fā)現(xiàn)的科學(xué)知識(shí)？”

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，原來(lái)這次銅鹽的加入，促發(fā)了烏爾曼反應(yīng)。烏爾曼反應(yīng)并不是一個(gè)時(shí)髦的、熱門的概念，它是在20世紀(jì)初由德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的碳－雜原子鍵偶聯(lián)反應(yīng)，主要用來(lái)制備芳胺類化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域也有著廣泛的應(yīng)用。

我接下來(lái)就提出了一個(gè)問(wèn)題：“為什么這樣一個(gè)實(shí)驗(yàn)會(huì)讓烏爾曼反應(yīng)速度更快呢？”原來(lái)，是實(shí)驗(yàn)試劑中的氨基酸發(fā)揮了關(guān)鍵作用。用一個(gè)通俗的比喻：在烏爾曼反應(yīng)中，銅鹽是催化劑的彈頭，而氨基酸則作為配體，成為了助推火箭，可以提升催化劑活性，從而加速烏爾曼反應(yīng)。

多年的科研訓(xùn)練和工作，讓我緊緊瞄準(zhǔn)了這次偶然，沿著這一發(fā)現(xiàn)，我們課題組發(fā)現(xiàn)了第一代“烏爾曼-馬”反應(yīng)配體，構(gòu)建了比原反應(yīng)條件更溫和的催化體系。荷蘭的抗高血壓藥物，英國(guó)治療干眼病的藥物的工業(yè)化制備都使用了第一代反應(yīng)。全世界超過(guò)2000篇研究論文和專利也應(yīng)用了這個(gè)催化體系，其中有1400多項(xiàng)美國(guó)專利。

現(xiàn)在“烏爾曼-馬反應(yīng)”已成為全球制藥公司每天都在用的反應(yīng)，如果要問(wèn)當(dāng)時(shí)抗癌藥物實(shí)驗(yàn)的失敗，對(duì)我來(lái)說(shuō)有著怎樣的啟發(fā)，我想科學(xué)上的運(yùn)氣，并非來(lái)自真正的偶然，科研工作者最重要的素質(zhì)，不是在預(yù)期道路上走得多快，而是在不預(yù)期的現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，有多敏銳?！疤岢鰡?wèn)題”比“解決問(wèn)題”更重要。做基礎(chǔ)研究，一定要學(xué)會(huì)發(fā)現(xiàn)與以前學(xué)到的知識(shí)不一樣的地方，要敢于提出“為什么”。跟在人家已經(jīng)提出的問(wèn)題后面修修補(bǔ)補(bǔ)，是難以在科研上實(shí)現(xiàn)真正引領(lǐng)的。

第一代催化劑出現(xiàn)以后，很多企業(yè)主動(dòng)找上門來(lái)，希望讓我們尋找更具活力的催化體系，來(lái)解決他們?cè)谘邪l(fā)和生產(chǎn)中遇到的問(wèn)題。這些出乎意料的問(wèn)題讓我深刻地感受到，“烏爾曼-馬”反應(yīng)配體不僅是真問(wèn)題！而且是真需求！這對(duì)我來(lái)說(shuō)，就像是科研道路中的一個(gè)燈塔，讓我堅(jiān)定了往下走的信心！

02

第二次“失敗”，

是和失敗 “朝夕相處” 的十年

2005年，當(dāng)我下定決心開始第二代反應(yīng)配體研究時(shí)，我就已經(jīng)做好了“失敗”的準(zhǔn)備。

果然，從2005年到2015年，十年間，失敗始終如影隨形。我們測(cè)試了五十余種配體，進(jìn)行了上千次實(shí)驗(yàn)，每一次實(shí)驗(yàn)就要好幾個(gè)月。

團(tuán)隊(duì)里的學(xué)生換了一茬又一茬，好幾位博士碩士研究生因?yàn)槭√啻?，找到我說(shuō)，不想再做這個(gè)研究了，有的因?yàn)楫厴I(yè)壓力不得不轉(zhuǎn)方向。整整10年，關(guān)于烏爾曼反應(yīng)的研究，我們只發(fā)表了一篇論文。

然而，我們始終沒(méi)有放棄，我常跟學(xué)生說(shuō)：“做科研95%的時(shí)間都是失敗的，就算這次錯(cuò)了，也沒(méi)有關(guān)系，也是幫后面的人排除了一條彎路，不算白做?！?/p>

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2015年夏天，課題組的一位學(xué)生發(fā)現(xiàn)試劑瓶被草酰二胺分子污染了，但有趣的是，這個(gè)被污染的瓶子里的烏爾曼反應(yīng)卻特別成功。那一刻我們意識(shí)到，那個(gè)“污染物”，或許正是我們尋找了十年的答案。我們立即展開了全力攻關(guān)，第二代配體終于浮出水面。

這個(gè)新催化體系不僅能夠有效促進(jìn)銅催化的芳基氯代物的偶聯(lián)反應(yīng)，而且可以使芳基溴代物偶聯(lián)的催化劑用量大大降低。第二代催化體系很快就在全球的制藥和化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)室得到廣泛應(yīng)用，已經(jīng)用于5個(gè)藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。

說(shuō)到這里，我想請(qǐng)大家看一條曲線，這是第一代配體到第二代配體的活力曲線，這條“漂亮”上揚(yáng)弧度，意味著催化效率獲得了百倍的提升。而我更關(guān)注這條弧線上的每一個(gè)失敗的分叉口。

公眾眼中光鮮耀眼的科學(xué)家，其實(shí)每天都在面對(duì)失敗。在真實(shí)的科研場(chǎng)景中，失敗是可以預(yù)料的，成功反而是不可預(yù)料的。如果我們每一次實(shí)驗(yàn)都能得到預(yù)想結(jié)果，或許就找不到真正的科學(xué)突破。在我看來(lái)，這每一個(gè)分叉口都是有價(jià)值的，它將一條條走不通的道路排除，無(wú)限逼近那條正確的道路。

03

第三次“失敗”，

我想或許會(huì)伴隨著未來(lái)的每一天

如今，我們還在繪制一條更“漂亮”的上揚(yáng)曲線。就是正在研發(fā)中的第三代配體，我們開始探索用AI工具賦能科學(xué)實(shí)驗(yàn)，我們的目標(biāo)依然是將催化效率再提升百倍，使這個(gè)反應(yīng)成為實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)中更有用的工具。

這一次，我們依然不知道答案在哪里，不知道還將經(jīng)歷多少次失敗，也許在我有生之年都不一定能找到這個(gè)結(jié)果，但是這個(gè)問(wèn)題很重要，我們要有勇氣繼續(xù)找下去。

四十多年科研生涯，我見(jiàn)證了中國(guó)科技從跟跑、并跑再到領(lǐng)跑，現(xiàn)在的中國(guó)到了要勇闖無(wú)人區(qū)，敢做顛覆式創(chuàng)新的階段。我覺(jué)得科學(xué)家的使命，很像我們所研究的催化劑，我們可能不直接產(chǎn)生最終的回答，但我們的每一次探索、每一次失敗，都在抵達(dá)答案的路上，正在加速“最終答案”的誕生。

（本文摘自馬大為院士在“天問(wèn)·時(shí)代答卷‘為國(guó)擔(dān)當(dāng) 勇為尖兵’先進(jìn)事跡報(bào)告會(huì)”上的演講全文）

人物介紹：

馬大為院士挑戰(zhàn)反應(yīng)極限，發(fā)展了銅/氨基酸催化的芳基鹵代物與親核試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，已有超過(guò)2500篇論文和專利使用這個(gè)方法進(jìn)行功能分子的合成，也被用于抗高血壓藥和治療干眼病藥的工業(yè)化生產(chǎn)。2015年，他發(fā)展了更高效的草酰二胺類配體，首次實(shí)現(xiàn)了價(jià)廉易得的芳基氯代物在溫和條件下銅催化偶聯(lián)反應(yīng)。目前這類新配體已成功用于三個(gè)藥物中間體的噸級(jí)生產(chǎn)。該反應(yīng)被國(guó)際同行稱為“Ullmann-Ma反應(yīng)”，被評(píng)價(jià)為“現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)最常用的方法之一”“每天都用的反應(yīng)”。

曾獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)（1999和2007），上海市自然科學(xué)牡丹獎(jiǎng)（2008），ACS Arthur C. Cope Scholars Award (2018)，未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)之“物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)”(2018)，中國(guó)科學(xué)院杰出科技成就獎(jiǎng)（2019），全國(guó)創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)?wù)拢?023），上海市科技功臣獎(jiǎng)（2024年度）等。

來(lái)源：上海科技