近日，一款治療費(fèi)用高達(dá)320萬美元的天價(jià)基因治療藥物，因接連報(bào)告有患者用藥后死亡，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新增“黑框警告”。

11月14日，美國(guó)FDA發(fā)布公告，要求對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的一次性基因療法Elevidys標(biāo)簽進(jìn)行重大修訂，明確標(biāo)明其可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷和急性肝衰竭，嚴(yán)重者可危及生命。

Elevidys是一種基因替代療法，由全球小核酸療法龍頭企業(yè)Sarepta Therapeutics聯(lián)合開發(fā)，它通過將正常的基因輸注到患者體內(nèi)，幫助患者持續(xù)產(chǎn)生相應(yīng)的功能蛋白，于2023年獲批，是史上第二貴的基因治療藥物，2024年銷售額超8億美元。

然而上市后，由于療效不確切，關(guān)于Elevidys的討論始終未曾停息，直到此次被增加黑框警告——這被認(rèn)為是FDA最嚴(yán)重的藥物警告類型。

黑框警告原文/圖源：FDA官網(wǎng)

兩名患者死亡

今年3月18日，Sarepta發(fā)布聲明稱，在接受了Elevidys治療后，一名已喪失行走能力的年輕DMD患者因急性肝衰竭不幸去世。

DMD是一種致命的、多發(fā)于男性的罕見遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，由于患者體內(nèi)抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因的突變或缺失，導(dǎo)致肌肉組織持續(xù)萎縮或變性，最終或引起呼吸或心臟衰竭，壽命通常不超過40歲。

作為基因療法的Elevidys，盡管治療費(fèi)用高達(dá)320萬美元，但能從根本上替代有缺陷的基因，實(shí)現(xiàn)“一針管終身”的療效。在上市前的臨床試驗(yàn)中，Elevidys并未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，大多為輕度不良反應(yīng)，經(jīng)治療后可得到緩解。

然而，急性肝損傷是Elevidys和各類AAV載體基因療法已知的潛在副作用。根據(jù)Sarepta的聲明，檢測(cè)結(jié)果提示患者曾在近期感染巨細(xì)胞病毒（CMV），醫(yī)生認(rèn)為，由此導(dǎo)致的CMV肝炎可能是死亡原因之一。

出現(xiàn)首例患者死亡后，Elevidys在歐洲的臨床研究被緊急叫停，美國(guó)FDA也啟動(dòng)了相關(guān)調(diào)查。

到了6月15日，第二例事故出現(xiàn)，該患者同樣是一名已喪失行走能力的年輕人，在接受臨床試驗(yàn)用藥后因急性肝衰竭死亡。

隨后，美國(guó)FDA發(fā)布公告稱，兩名死亡患者均在治療后的兩個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而緊急入院，死亡原因“疑似”和Elevidys有關(guān)，并要求公司停止將Elevidys用于無行走能力的DMD患者。

在此次FDA最新要求修訂的藥品標(biāo)簽中，除了新增黑框警告，還徹底取消了Elevidys針對(duì)非行走型DMD患者的適應(yīng)證，僅適用于年齡在4歲及以上、仍有獨(dú)立行走能力的DMD患者。

同時(shí)，修訂標(biāo)簽建議，在接受治療后，所有患者至少3個(gè)月內(nèi)每周要進(jìn)行肝功能檢查，一個(gè)月內(nèi)每周進(jìn)行心臟損傷檢測(cè)。在治療后的2個(gè)月內(nèi)，患者應(yīng)居住在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)附近。

FDA還要求，Sarepta應(yīng)進(jìn)一步開展Elevidys上市后的觀察性研究，評(píng)估嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。該研究將招募約200名DMD患者，在他們使用Elevidys后至少隨訪12個(gè)月，定期進(jìn)行肝功能評(píng)估。

昨日（11月25日），Sarepta發(fā)表聲明稱，已獲得FDA批準(zhǔn)開展一項(xiàng)亞組研究，計(jì)劃招募25名喪失行走能力的DMD患者，評(píng)估通過聯(lián)用免疫抑制劑，能否降低Elevidys的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

未來Elevidys能否重新用于喪失行走能力的患者，試驗(yàn)結(jié)果將成為關(guān)鍵性的依據(jù)。

天價(jià)救命藥和不確切的療效

事實(shí)上，早在今年的死亡事件出現(xiàn)前，Elevidys就曾多次引發(fā)爭(zhēng)議，專家組數(shù)次給出了負(fù)面意見，上市過程一波三折。

而爭(zhēng)議的源頭，最初并不是出于安全性擔(dān)憂，而是由于它的療效并不確切。

2023年5月，美國(guó)FDA專家咨詢委員會(huì)僅以8:6的微弱優(yōu)勢(shì)，支持Elevidys獲加速批準(zhǔn)，用于4歲至5歲的DMD患兒。

值得注意的是，直到6月上市時(shí)，Elevidys的II期臨床試驗(yàn)仍未達(dá)到主要終點(diǎn)，加速批準(zhǔn)是基于替代終點(diǎn)，即生物標(biāo)志物“抗肌萎縮蛋白”的改善。

然而，生物標(biāo)志物改善是一回事，臨床獲益又是另一回事。一款臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，售價(jià)還高達(dá)數(shù)百萬美元的療法仍能獲批，很大程度上，是考慮到DMD患者緊迫且尚未滿足的醫(yī)療需求。

在Elevidys上市前，全球只有4款療法能用于治療DMD，但療效都不理想，且僅能針對(duì)約10%特定基因突變的患者，每年費(fèi)用接近100萬美元。

因此，在2023年年初的一場(chǎng)公開會(huì)議上，患者代表一致呼吁盡快批準(zhǔn)Elevidys，他們分享了患兒跑步、騎自行車、運(yùn)動(dòng)的視頻，并將這些歸功于接受了基因治療。

但在2023年10月底，即Elevidys上市4個(gè)多月后，Sarepta再次宣布其臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。

數(shù)據(jù)顯示，在4至7歲的DMD患兒中，疾病量表評(píng)分（NSAA）在治療后52周提高了2.6分，但安慰劑組也提高了1.9分，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

次要終點(diǎn)的表現(xiàn)則相對(duì)亮眼，患兒“10米走跑時(shí)間”“平臥到站立的時(shí)間”等均呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)改善。當(dāng)時(shí)業(yè)界認(rèn)為，考慮到DMD患者的處境，試驗(yàn)結(jié)果“功過相抵”，Elevidys應(yīng)該不至于被撤銷上市，但也很難再進(jìn)一步擴(kuò)大使用范圍。

出乎意料的是，2024年，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)Elevidys適應(yīng)證擴(kuò)充，用于所有4歲及以上能夠行走的DMD患者，并有條件批準(zhǔn)用于無法行走的DMD患者。

在定價(jià)上，按照Sarepta的說法，由于DMD患者群體要接受終身的社會(huì)支持、疾病護(hù)理和使用其他藥物等，Elevidys的價(jià)格在500萬至1300萬美元間，都將具有社會(huì)成本效益，320萬美元已經(jīng)是出于“保守考慮”。

爭(zhēng)議并非孤例

據(jù)企業(yè)披露，2024年全年，Elevidys銷售額為8.21億美元。

目前，Elevidys已先后在美國(guó)、巴西、日本、卡塔爾等國(guó)家上市，多項(xiàng)上市后研究仍在推進(jìn)之中。

今年1月，企業(yè)公布了Elevidys的兩年隨訪結(jié)果，提示患者的關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)指標(biāo)顯著改善，且隨時(shí)間推移獲益逐步增加。

但這并未打動(dòng)歐洲的審批機(jī)構(gòu)。今年7月，歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)Elevidys的上市申請(qǐng)給出負(fù)面意見。

事實(shí)上，有關(guān)Elevidys的爭(zhēng)議并非孤例，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，截至Elevidys上市的前幾年，至少有6款情況類似的藥物通過加速獲批，集中在“無藥可治”的重大疾病類型。

值得一提的是，2022年美國(guó)眾議院通過的一項(xiàng)法案規(guī)定，對(duì)于最終被評(píng)估無效，但此前因需求迫切而獲得加速批準(zhǔn)的療法，F(xiàn)DA在啟動(dòng)“撤市”程序時(shí)將擁有更大話語(yǔ)權(quán)。

例如2023年4月，F(xiàn)DA強(qiáng)制下架了上市達(dá)13年的流產(chǎn)預(yù)防藥Makena，該藥早在2018年即被證實(shí)無效，但企業(yè)始終拒絕主動(dòng)撤回。

“未得到滿足的臨床需求，不是監(jiān)管機(jī)構(gòu)將不確定療效的藥物留在市場(chǎng)上的理由?！碑?dāng)時(shí)參與Makena撤市聽證會(huì)的專家組成員表示，如果一個(gè)藥缺乏獲益和有效性證據(jù)，那剩下的只有風(fēng)險(xiǎn)。

但或許很多時(shí)候患者并不這么想。在一款爭(zhēng)議性漸凍癥藥物的上市聽證會(huì)上，有患者指出：“與其認(rèn)為你（的謹(jǐn)慎考慮）是在保護(hù)我，我希望你批準(zhǔn)藥物，這樣我才有活下去的機(jī)會(huì)?！?/p>

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