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本文重點(diǎn)摘要

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在抗炎和免疫調(diào)節(jié)中表現(xiàn)出顯著的效果，為炎癥調(diào)控提供了全新的思路。

研究發(fā)現(xiàn)，外泌體抗炎不像傳統(tǒng)消炎藥那樣簡(jiǎn)單粗暴地抑制某個(gè)炎癥因子，而是通過(guò)一套更為精巧、多元的策略，從多個(gè)層面“安撫”過(guò)激的免疫系統(tǒng)，重建免疫平衡。

（1） 外泌體重編程免疫細(xì)胞行為，實(shí)現(xiàn)炎癥的精細(xì)調(diào)控；

（2） 除了調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還能直接影響受損細(xì)胞的命運(yùn)。

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本期撰文：海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

很多人以為炎癥只是紅腫熱痛的小毛病，比如喉嚨發(fā)炎、傷口紅腫，卻不知道它是潛伏在身體里的 “健康殺手”。

炎癥本質(zhì)是身體對(duì)抗刺激的防御反應(yīng)，但長(zhǎng)期持續(xù)的慢性炎癥，就像一場(chǎng)無(wú)休止的 “內(nèi)亂”，會(huì)悄悄侵蝕器官和組織。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病乃至癌癥等一系列重大疾病的共同土壤，堪稱“萬(wàn)病之源”。就連皮膚老化、疲勞乏力、記憶力下降，背后都與慢性炎癥息息相關(guān)。

這種沉默的炎癥如果持續(xù)存在，就會(huì)破壞身體精密的平衡機(jī)制。因此，早期控制炎癥，遠(yuǎn)比事后撲救更為關(guān)鍵。

近年來(lái)，干細(xì)胞外泌體被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗炎作用，因?yàn)楸徽J(rèn)為是控制炎癥的最前沿策略，并且在臨床對(duì)抗炎癥性疾病方面展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。

那么外泌體是如何發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用的？又在炎癥性疾病的治療中扮演何種角色呢？《細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)前沿》的這篇綜述給出了答案。

外泌體抗炎VS傳統(tǒng)抗炎

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的抗炎效果主要體現(xiàn)在其對(duì)免疫系統(tǒng)的多方位調(diào)控上【1】。

外泌體抗炎不像傳統(tǒng)消炎藥那樣簡(jiǎn)單粗暴地抑制某個(gè)炎癥因子，而是通過(guò)一套更為精巧、多元的策略，從多個(gè)層面“安撫”過(guò)激的免疫系統(tǒng)，重建免疫平衡。

區(qū)別1：外泌體重編程免疫細(xì)胞行為，實(shí)現(xiàn)炎癥的精細(xì)調(diào)控

圖片來(lái)自文獻(xiàn)1

在外泌體的作用下，免疫細(xì)胞的行為被重新編程，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥的精細(xì)控制。

外泌體平衡免疫反應(yīng)，精細(xì)調(diào)控炎癥：

（1）通過(guò)調(diào)控B細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用。

在B細(xì)胞方面，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠抑制B細(xì)胞的增殖、分化和抗體產(chǎn)生能力，減少促炎因子的釋放。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還能通過(guò)miR-155-5p下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)一步降低B細(xì)胞的活化潛力。

這種作用在小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型中得到了驗(yàn)證，表明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有劑量依賴性的抗炎效果。

（2）通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用。

對(duì)于T細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體同樣表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫抑制能力。

它通過(guò)限制促炎細(xì)胞的遷移和降低相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，有效減輕炎癥反應(yīng)。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中的活性分子如TGF-β、IDO蛋白和miR-125a-3p共同作用，抑制T細(xì)胞的增殖和活化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的擴(kuò)增。這不僅有助于緩解自身免疫性疾病，也為移植排斥等復(fù)雜問(wèn)題提供了新的解決方案。

（3）通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用。

巨噬細(xì)胞是先天免疫的重要組成部分，其極化狀態(tài)直接影響炎癥的發(fā)展方向。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型轉(zhuǎn)化，減少促炎因子的分泌并增加抗炎因子的生成。例如，脂肪來(lái)源的MSC外泌體通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，顯著提升了抗炎細(xì)胞因子如IL-10和TSG-6的水平。

（4）通過(guò)調(diào)控NK細(xì)胞和DC細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用。

除了調(diào)控適應(yīng)性免疫，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還對(duì)先天免疫的關(guān)鍵細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞（NK）和樹突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

在大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)減少CD161+NK細(xì)胞向病變部位的遷移，顯著減輕了組織損傷。

而對(duì)于DC，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體則通過(guò)抑制未成熟DC的抗原攝取和成熟，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)增強(qiáng)抗炎因子TGF-β的釋放。

這些作用使得間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在平衡免疫反應(yīng)中扮演了不可或缺的角色。

區(qū)別2：除了調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還能直接影響受損細(xì)胞的命運(yùn)。

（1）調(diào)控細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡，在炎癥環(huán)境中會(huì)過(guò)度發(fā)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠運(yùn)送多種抗凋亡的miRNA（如miR-144, miR-486-5p）到目標(biāo)細(xì)胞（如心肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞），通過(guò)激活PI3K/AKT等促生存信號(hào)通路，保護(hù)這些細(xì)胞免于死亡。

（2）調(diào)控細(xì)胞自噬

自噬是細(xì)胞清理自身垃圾、維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定的過(guò)程。適度的自噬有助于清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以通過(guò)其攜帶的miRNA（如miR-125b, miR-181-5p）調(diào)節(jié)自噬相關(guān)信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞在炎癥壓力下的生存能力。

圖片引用自文獻(xiàn)1

總而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)抑制促炎細(xì)胞的“暴動(dòng)”，又扶持抗炎細(xì)胞的“維穩(wěn)”，同時(shí)還能增強(qiáng)受損組織細(xì)胞的抵抗力，從而系統(tǒng)性地平息炎癥風(fēng)暴，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利環(huán)境。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體抗炎機(jī)制的臨床應(yīng)用案例

基于上述強(qiáng)大的機(jī)制，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在多種難治性炎癥性疾病的臨床前研究中取得了令人鼓舞的成果。

圖片引用自文獻(xiàn)1

（1）神經(jīng)系統(tǒng)疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠通過(guò)傳遞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗凋亡miRNA，保護(hù)神經(jīng)元免受炎癥損傷，在神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出應(yīng)用前景。

如多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病，通常伴隨著持續(xù)的炎癥反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在此類疾病中的應(yīng)用展現(xiàn)了巨大的潛力。

圖片引用自文獻(xiàn)1

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ和IL-17）的合成，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子（如IL-10和TGF-β）的生成，顯著減輕了神經(jīng)炎癥。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還通過(guò)調(diào)節(jié)自噬過(guò)程，幫助受損神經(jīng)元清除異常蛋白質(zhì)，恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

（2） 呼吸系統(tǒng)疾病

在呼吸系統(tǒng)疾病中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的應(yīng)用涵蓋了哮喘和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）兩大領(lǐng)域。

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，全球患病人數(shù)超過(guò)3億。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)抗炎M2表型的形成，同時(shí)抑制纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，顯著改善了哮喘患者的氣道重塑。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中的特定miRNA（如miR-146a-5p和miR-188）通過(guò)靶向關(guān)鍵信號(hào)通路，減少了氣道高反應(yīng)性和粘液分泌。

ARDS是一種嚴(yán)重的肺部疾病，其特征為快速惡化的低氧血癥和肺水腫。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移和SOCS1依賴機(jī)制，顯著減輕了ARDS中的炎癥反應(yīng)。在大腸桿菌誘導(dǎo)的肺炎模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體外泌體不僅提高了生存率，還減少了細(xì)菌負(fù)荷和肺部炎癥。

這些結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在ARDS治療中具有重要的臨床意義。

（3） 眼部疾病

眼部疾?。ㄈ缙咸涯ぱ缀鸵暰W(wǎng)膜病變）往往因炎癥失控而導(dǎo)致視力喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在這一領(lǐng)域的應(yīng)用展現(xiàn)了良好的前景。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少了促炎因子（如IL-1β和IL-18）的釋放，從而有效緩解了眼部炎癥。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中的miR-378a-5p通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞焦亡，顯著改善了細(xì)胞存活率。這些發(fā)現(xiàn)為眼部疾病的治療提供了新的方向。

（4） 其他炎癥性疾?。?/strong>

除了上述疾病，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病（IBD）中也表現(xiàn)出了顯著的治療潛力。

在骨關(guān)節(jié)炎中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)抑制軟骨降解酶（如MMP-13和ADAMTS-5）的活性，同時(shí)促進(jìn)II型膠原的合成，顯著改善了軟骨健康。

而在IBD中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和T細(xì)胞平衡，顯著減輕了腸道炎癥。

圖片引用自文獻(xiàn)1

這些研究為間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的廣泛應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

不過(guò)，將間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體真正轉(zhuǎn)化為常規(guī)臨床療法仍面臨一些挑戰(zhàn)，如何大規(guī)模、穩(wěn)定、標(biāo)準(zhǔn)化地生產(chǎn)高純度和高活性的外泌體，是當(dāng)前的技術(shù)瓶頸。

而不同組織來(lái)源（如脂肪、骨髓、臍帶）的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體，其內(nèi)含物和治療效果可能存在差異，需要更精細(xì)的篩選和質(zhì)控。最佳的治療劑量、給藥途徑和頻率仍需在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索。

小結(jié)

外泌體，這個(gè)源自細(xì)胞的微小囊泡，正以其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎修復(fù)能力，為我們打開了一扇調(diào)控炎癥的新大門。從神經(jīng)系統(tǒng)疾病到呼吸系統(tǒng)疾病，再到眼部疾病，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體展現(xiàn)了廣泛的臨床潛力。未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體有望在更多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為患者帶來(lái)福音。

Zubair M, Abouelnazar FA, Iqbal MA, Pan J, Zheng X, Chen T, Shen W, Yin J, Yan Y, Liu P, Mao F, Chu Y. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a plausible immunomodulatory therapeutic tool for inflammatory diseases. Front Cell Dev Biol. 2025 Mar 10;13:1563427. doi: 10.3389/fcell.2025.1563427. PMID: 40129569; PMCID: PMC11931156.

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