一位德國男性在接受干細(xì)胞移植治療一種侵襲性白血病后，令人難以置信地保持了長達(dá)六年的艾滋病緩解狀態(tài)。

這是已知第七位實現(xiàn)長期緩解的艾滋病患者，被稱為"柏林2號"。與其他患者不同，他所接受的供體干細(xì)胞僅含有一份已知可賦予艾滋病毒抗性的突變基因拷貝，而非其他患者移植細(xì)胞中常見的兩份拷貝。

曾認(rèn)為單拷貝細(xì)胞提供的抗性是短暫且不夠持久的，這引發(fā)了對清除該男子體內(nèi)免疫缺陷病毒確切機制的疑問。

但這項突破——由德國夏里特柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家克里斯蒂安·格布勒領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在論文中描述——為探索其他潛在的艾滋病治愈途徑提供了一條誘人的新路徑。

艾滋病病毒是一種特別頑固的病毒，它攻擊并侵入人體的免疫細(xì)胞，嚴(yán)重削弱免疫防御，使人易受其他感染。它擁有一些使其極難被治療的策略，包括快速突變，以及在治療未持續(xù)完美進行時產(chǎn)生耐藥性的能力。

圖：一個3D打印的艾滋病病毒顆粒模型（右）與一個被感染細(xì)胞的彩色顯微圖像

艾滋病病毒利用一種名為CCR5的受體來附著并進入宿主細(xì)胞。一旦進入細(xì)胞內(nèi)，它便會將其DNA嵌入宿主基因組。該病毒可在一些長壽的免疫細(xì)胞內(nèi)休眠多年，從而在體內(nèi)形成潛伏的病毒庫。

艾滋病毒庫對免疫系統(tǒng)基本上是隱形的，并且不受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART，即阻止艾滋病毒復(fù)制的藥物）的影響。如果患者停止定期服用ART，任何潛伏在該病毒庫中的剩余病毒都可能重新出現(xiàn)并再次引發(fā)感染。

旨在規(guī)避這些策略的完全干細(xì)胞移植，在清除這些病毒庫方面已有經(jīng)過驗證的記錄。

首先，患者接受強效化療，以摧毀其大部分免疫系統(tǒng)，其中包括大量含有隱藏艾滋病毒基因組拷貝的細(xì)胞。

隨后，供體干細(xì)胞移植從頭開始重建免疫系統(tǒng)。這些新細(xì)胞能夠識別少數(shù)剩余的艾滋病毒藏身之處，并通過一種被稱為"移植物抗病毒庫"反應(yīng)的機制將其清除。

在已知的七例長期艾滋病毒緩解病例中，有五例——柏林、倫敦、杜塞爾多夫、紐約以及加利福尼亞州希望之城的患者——其干細(xì)胞捐獻(xiàn)者擁有兩份名為CCR5 Δ32的罕見突變拷貝。

圖：一幅艾滋病病毒（左）附著在細(xì)胞上的示意圖

該突變實質(zhì)上破壞了CCR5這個艾滋病病毒賴以附著的"鎖孔"，從而從一開始就阻止病毒進入。當(dāng)捐獻(xiàn)的免疫細(xì)胞擁有兩份CCR5突變拷貝（分別來自父母雙方）時，它們就完全缺乏有功能的CCR5受體，這阻止了艾滋病毒打開進入之門，也剝奪了病毒新的藏身之處。

"柏林2號"患者本身已從父母一方遺傳獲得了一份CCR5 Δ32突變拷貝。盡管如此，他仍在2009年被診斷出感染艾滋病毒，并在2015年患病后被診斷出患有急性髓系白血病。

醫(yī)生們找到了一位匹配的干細(xì)胞捐獻(xiàn)者，不過捐獻(xiàn)者也僅有一份該突變拷貝。因此，B2在當(dāng)年晚些時候接受了化療和完全干細(xì)胞移植。他的狀況改善到如此程度，以至于在2018年，他不顧醫(yī)療建議停止了ART。這標(biāo)志著他緩解時間線的開始。

自那時起，B2體內(nèi)的病毒水平一直保持在檢測不到的狀態(tài)，甚至可能已不復(fù)存在。

該病例表明，CCR5 Δ32的雙拷貝并非干細(xì)胞治療后實現(xiàn)持久艾滋病毒緩解的必備條件，并且"移植物抗病毒庫"反應(yīng)可能通過其他方式發(fā)揮作用。

這一觀點得到了第六例患者（一名來自日內(nèi)瓦的男性）的支持，其干細(xì)胞捐獻(xiàn)者完全缺乏CCR5 Δ32等位基因。他于2021年停止服用ART，根據(jù)報告時的情況，他仍處于緩解狀態(tài)。

然而，另外兩名來自波士頓、同樣接受了具有正常CCR5的供體干細(xì)胞移植的患者卻經(jīng)歷了病毒反彈，這表明需要進一步研究以理解這些案例中發(fā)生的情況。

CCR5 Δ32干細(xì)胞移植程序不太可能成為艾滋病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法?；熀屯耆杉?xì)胞移植對身體負(fù)擔(dān)很重，帶來終生健康并發(fā)癥甚至死亡的風(fēng)險相對較高。

然而，其成功可以為利用類似機制的治療方法提供借鑒。日內(nèi)瓦患者和B2的病例之所以令人興奮，是因為它們將焦點從尋找罕見的"獨角獸"捐獻(xiàn)者，轉(zhuǎn)移到了如何復(fù)制病毒庫縮減、部分CCR5保護以及移植物抗病毒庫反應(yīng)的問題上。

這些目標(biāo)或許都可以通過藥物治療和基因編輯來實現(xiàn)，相關(guān)研究已在進行中。

研究人員在論文中寫道："總的來說，第二位柏林患者B2的病例表明，顯著減少持續(xù)性病毒庫可以獨立于純合CCR5Δ32介導(dǎo)的病毒抗性而導(dǎo)向艾滋病的治愈。

這突顯了在以長期緩解和治愈為目標(biāo)的策略中，調(diào)節(jié)并可能消除艾滋病毒庫的至關(guān)重要性。"

該研究結(jié)果已發(fā)表在《自然》雜志上。

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