編者按：囊性纖維化（CF）是一種家族遺傳性疾狀況，會對肺部、消化系統(tǒng)和身體其他器官造成嚴重損害。二十多年來，創(chuàng)新藥的成功研發(fā)變革了囊性纖維化的治療格局，顯著提升了囊性纖維化患者的生活質量。與此同時，更多創(chuàng)新機制療法正在臨床研究中，以探索治療囊性纖維化的潛力。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在過去25年發(fā)展歷程中見證了包括囊性纖維化在內的各類疾病創(chuàng)新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產服務，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法的研發(fā)進程、造福病患。

20世紀初，病理學家觀察到部分營養(yǎng)不良患兒出現囊狀擴張的胰管和廣泛纖維化，并將其描述為“胰腺囊性纖維化”，這是囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）一詞首次進入科學視野。1949年，兒科病理學家發(fā)現，CF患者汗液中的鹽分顯著高于正常人，汗液檢測隨之成為CF的診斷方法之一。至20世紀80年代，研究進一步揭示CF患者汗腺上皮細胞的氯離子通道存在功能異常，影響氯離子重吸收，破壞器官細胞的鹽分與水分平衡，造成黏液聚集。

隨著基因研究的發(fā)展，氯離子通道異常的深層原因得以闡明。1989年，多個研究團隊共同發(fā)現并命名了與CF發(fā)生直接相關的基因——囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)因子（

CFTR

）。該基因編碼的蛋白質可在上皮細胞表面形成離子通道。該通道通過調控氯離子和碳酸氫根離子的跨膜轉運，維持黏液中的鹽水平衡。 CFTR 基因突變會使黏液異常黏稠，進而阻塞氣道及導管。 其中最常見的

CFTR F508del

突變，僅因一個苯丙氨酸的缺失便導致CFTR蛋白無法正確折疊，難以抵達細胞表面；即使有極少蛋白到達細胞膜，也因功能喪失無法正常控制跨膜通道。

圖片來源：123RF

目前已知，CF是一種可縮短壽命的罕見遺傳疾病，全球患者有數萬人。CF是由

CFTR

基因突變導致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。兒童必須遺傳分別來自父母的兩個有缺陷

CFTR

基因才會患病。雖然有許多不同類型的

CFTR

突變可引起該病，但CF患者中絕大多數至少有一個

F508del

突變。 CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失導致許多器官中鹽和水進出細胞的流動不良。在肺部，這導致異常濃稠、粘性粘液的積聚，可引起慢性肺部感染和許多患者的進行性肺損害，最終導致死亡。

二十余載求索，重塑生命篇章

CFTR

基因的發(fā)現徹底改變了CF的治療格局，使科學家得以從根源修復缺陷，而非僅緩解癥狀。這一過程中，囊性纖維化基金會最初與生物技術公司Aurora Biosciences合作，尋找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收購該公司并繼續(xù)推進相關研究。

研究人員提出了兩種分子治療思路：一是采用校正劑（corrector），引導突變蛋白前往細胞膜；二是使用增效劑（potentiator），可以幫助蛋白到達位置后穩(wěn)定發(fā)揮作用。研究團隊隨后篩選出靶向CFTR蛋白上

G551D

突變的分子VX-770。該突變會減緩CFTR蛋白作為離子通道的開放，而VX-770作為增效劑可有效恢復通道功能。在臨床試驗中，VX-770可以減少患者呼吸道感染的發(fā)作次數并改善呼吸功能。 2012年, FDA批準了首個針對囊性纖維化病因的藥物——ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治療攜帶 G551D 突變的CF患者。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》社論評價將ivacaftor描述為囊性纖維化領域的重要里程碑。盡管攜帶

G551D

突變的患者比例不高，但這一成功驗證了基因靶向治療CF的研究思路，標志著CF不再是無藥可醫(yī)的疾病。

在Kalydeco基礎上，團隊轉向攻克更常見的

F508del

突變。 該突變的難度在于，除了增效劑，還需設計一種校正劑，幫助CFTR蛋白前往細胞膜。 為此，他們研發(fā)了一種新藥lumacaftor。 Lumacaftor搭配ivacaftor使用時，可同時解決 F508del 突變的兩種問題。 2015年7月，囊性纖維化的第一種聯(lián)合療法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）獲FDA批準上市，用于治療6歲及以上擁有兩個

F508del

突變拷貝的囊性纖維化患者。2018年2月，另一種校正劑tezacaftor與ivacaftor組合Symdeko獲FDA批準用于治療12歲以上攜帶兩個

F508del

突變拷貝的CF患者。

此后，研究團隊在tezacaftor基礎上增加了第二種校正劑elexacaftor，形成三聯(lián)療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）。兩種校正劑協(xié)同作用于CFTR蛋白不同區(qū)域，顯著提升療效，且拓展至僅攜帶一個F508del突變的患者。FDA于2019年10月批準Trikafta用于治療12歲以上至少攜帶一個

F508del

突變的CF患者。

圖片來源：123RF

三聯(lián)療法思路持續(xù)推進。2024年底，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR調節(jié)劑組合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）獲FDA批準上市，用于治療6歲及以上、攜帶至少一個

F508del

突變或其他對這款新藥有應答的

CFTR

基因突變的CF患者。

這些藥物顯著改善了患者的生活質量，許多人得以擺脫頻繁的呼吸道感染和繁復的輔助治療，呼吸更加自由。歷經二十多年的探索與創(chuàng)新，CF治療已迎來全新的時代。

CF治療新浪潮：多元策略破局未來

如今，囊性纖維化（CF）的治療研發(fā)已步入多元探索的新階段。為惠及更多患者，尤其是現有療法無法覆蓋的人群，多種創(chuàng)新策略正齊頭并進。

在mRNA療法領域，一些新的技術路徑引人注目。例如，ReCode Therapeutics的吸入式mRNA療法通過脂質納米顆粒（LNP）載體將療法遞送到肺部正確位置，表達功能性CFTR蛋白以治療囊性纖維化。這款RCT2100療法于今年3月獲FDA授予治療CF的孤兒藥資格，已進入臨床開發(fā)。Arcturus Therapeutics的吸入式mRNA療法ARCT-032利用脂質介導霧化平臺遞送CFTR mRNA抵達肺部，旨在表達功能性CFTR蛋白并減輕導致進行性肺部疾病的下游影響，目前已進入2期臨床階段。

其他療法也展現出治療CF的潛力。在反義寡核苷酸（ASO）療法方向，SpliSense公司在研的ASO療法SPL84旨在治療

CFTR

基因中攜帶特定剪接突變的患者，目前正處于2期臨床試驗階段。4D Molecular Therapeutics公司的在研 基因療法 4D-710通過腺相關病毒載體A101，以氣溶膠形式將療法遞送至肺部從而恢復CFTR表達，目前處于1/2期臨床試驗階段。

此外，針對CF患者常見的慢性肺銅綠假單胞菌感染，噬菌體療法也作為一種新穎的治療思路，正在被積極探索。

一體化CRDMO平臺賦能創(chuàng)新療法研發(fā)

囊性纖維化（CF）治療領域的突破，是數十年新藥研發(fā)科技進步惠及患者的生動縮影。如今，CF患者的生存狀況雖已得到前所未有的改善，但對抗疾病的征程遠未結束——對于那些現有療法仍無法惠及的患者，業(yè)界依然任重道遠。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在成立25年來，不僅見證了囊性纖維化療法的誕生與研發(fā)突破，也持續(xù)攜手全球合作伙伴，在包括CF在內的更多罕見病新藥研發(fā)領域貢獻自己的力量——通過一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，為全球合作伙伴提供從早期藥物發(fā)現和研究（R）、開發(fā)（D）到生產（M）的全流程支持，助力更多突破性療法造福病患。

題圖來源：123RF

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