11月，谷歌旗下專注衰老與相關(guān)疾病研究的生物科技公司Calico Life Sciences，迎來了一個(gè)，和一個(gè)壞消息

好消息是：11月5日，美國FDA宣布把Calico和全球大型制藥公司艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開發(fā)的一款新藥ABBV-CLS-628，授予了孤兒藥資格。這意味著，Calico苦苦打磨多年的“圍繞衰老相關(guān)疾病做藥”的思路，終于在一個(gè)具體適應(yīng)癥上迎來了像樣的里程碑[1]。

壞消息是：11月13日，艾伯維決定結(jié)束與Calico長達(dá)11年、耗資17.5億美元的合作，百余人研發(fā)團(tuán)隊(duì)將被整體裁撤[2]。

短短8天，對(duì)于一段長達(dá)十一年的深度捆綁來說，這個(gè)結(jié)局來得未免也太潦草了些。

但如果把時(shí)間線往前拉一點(diǎn)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，這場(chǎng)分手并不是8天里的情緒波動(dòng)，而是一場(chǎng)慢慢醞釀的抽身。只不過，落在Calico身上，戲劇效果格外強(qiáng)烈。

17.5億美元的抗衰“登月計(jì)劃”

Calico成立于2013年，由谷歌母公司 Alphabet 出資，前蘋果公司董事會(huì)主席、基因泰克公司董事長兼CEO亞瑟·萊文森（Arthur D. Levinson）擔(dān)任首席執(zhí)行官，目標(biāo)直指“衰老及與年齡相關(guān)疾病”。

圖注：亞瑟·萊文森，Calico創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官

自誕生之日起，Calico確實(shí)像極了一個(gè)為了實(shí)現(xiàn)谷歌創(chuàng)始人“長生不老”野心而建立的秘密機(jī)構(gòu)。

這里的科學(xué)家與其他公司完全不同，他們極少在公開場(chǎng)合發(fā)表演講，也不發(fā)布具體的研發(fā)新聞。外界只能從零星流出的學(xué)術(shù)文件中拼湊真相：他們?cè)谘芯柯泯B鼠、探索衰老細(xì)胞、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬等一系列抗衰前沿領(lǐng)域。

這種“悶聲做科研”的風(fēng)格，吊足了外界的胃口。也吸引到了制藥巨頭艾伯維（AbbVie）眼光。

而艾伯維的故事顯然要直白得多：一家2013年從雅培分拆而出的全球大型制藥公司，一出生就握著抗炎生物制劑修美樂（Humira）這張王牌。巔峰時(shí)期，修美樂單一品種年銷售額一度接近200億美元，長期占據(jù)全球處方藥銷售榜首[3]。

圖注：艾伯維王牌產(chǎn)品修美樂

但艾伯維的野心遠(yuǎn)不止于此。它看中了Calico的創(chuàng)新衰老生物學(xué)研究專長，目的非常明確：合作發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化針對(duì)年齡相關(guān)疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性和癌癥）的新療法，以擴(kuò)充自己的制藥管線。

于是，一場(chǎng)圍繞衰老的聯(lián)合“登月計(jì)劃”就此啟動(dòng)。為了支持這個(gè)長期項(xiàng)目，扮演者“耐心資本”角色的艾伯維，在隨后的11年中，累計(jì)向其輸送了17.5億美元（約124億人民幣）的燃料。

圖注：根據(jù)艾伯維2024年年度報(bào)告披露，其在合作期間向Calico項(xiàng)目累計(jì)投入了17.5億美元[4]。

戰(zhàn)術(shù)上勝利、戰(zhàn)略上撤退

回過頭來看，Calico與艾伯維這段合作并非毫無成果，從紙面上看，一份包含至少5款臨床資產(chǎn)、超過20個(gè)早期項(xiàng)目的成績單，似乎非常對(duì)得起這份資金投入。

圖注：與艾伯維5款候選藥物被推入臨床

然而，在以上眾多項(xiàng)目之中，eIF2B是最被艾伯維寄予厚望、也最有望打開一整片“與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病”想象空間的一條通路。

這是一個(gè)細(xì)胞“集成應(yīng)激反應(yīng)（ISR）”通路上的關(guān)鍵開關(guān)。研究表明，通過激活eIF2B，可以幫助神經(jīng)細(xì)胞抵抗壓力，從而治療像肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）這樣的神經(jīng)退行性疾病，并可能延緩衰老[5]。

細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（ISR）通路示意圖：細(xì)胞在正常應(yīng)激下，eIF2蛋白被磷酸化，全局蛋白質(zhì)合成被暫時(shí)抑制，同時(shí)激活A(yù)TF4進(jìn)行全身穩(wěn)態(tài)修復(fù)。待修復(fù)完成后，負(fù)反饋機(jī)制便會(huì)解除抑制；但若是負(fù)反饋機(jī)制失效（下圖），就會(huì)導(dǎo)致ISR被過度且持續(xù)地激活，蛋白質(zhì)合成被長期關(guān)閉，最終引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡

基于這一理論，Calico開發(fā)了一款名為fosigotifator的ALS候選藥物[6]。對(duì)艾伯維來說，它不只是一款新藥，更像是“從細(xì)胞應(yīng)激入手對(duì)抗衰老相關(guān)神經(jīng)退行疾病”的試金石。

從最初的健康受試者安全性研究，到2023年把fosigotifator推上備受關(guān)注的HEALEY ALS多臂平臺(tái)試驗(yàn)——目前ALS領(lǐng)域最受關(guān)注的平臺(tái)之一，多家公司候選藥物在同一套標(biāo)準(zhǔn)下“同場(chǎng)競技”，療效優(yōu)劣一目了然。雙方足足鋪了好幾年，希望能在這塊極為嚴(yán)苛的賽道上拿到第一份亮眼的臨床信號(hào)。

然而，今年1月公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物未能達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)（功能和死亡率綜合分析），關(guān)鍵次要終點(diǎn)如ALS功能評(píng)定量表（ALSFRS-R）、呼吸功能及生活質(zhì)量等方面實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組也無顯著差異[7]。

圖注：eIF2B靶點(diǎn)研發(fā)時(shí)間線

至此，Calico研發(fā)投入多年、最引以為傲、也最被艾伯維看重的eIF2B抗衰老平臺(tái)，宣告失敗

對(duì)于一家上市公司來說，沒有商業(yè)回報(bào)的持續(xù)投入是不可接受的，即便這個(gè)故事再性感。艾伯維的耐心顯然已經(jīng)耗盡。

另一方面，艾伯維自身也陷入“中年危機(jī)”。曾經(jīng)單槍匹馬撐起半邊天的修美樂，在2025年3季度全球凈銷售額僅剩9.93億美元，同比暴跌55.7%，首次單季跌破10億美元。

而另一邊，新一代免疫明星藥物Skyrizi和Rinvoq正在加速放量，三季度銷售額分別增長46%和34.1%，被公司明確定位為“下一個(gè)十年的核心增長引擎”[8]。

圖注：艾伯維2025年3季度財(cái)報(bào)

在這個(gè)時(shí)刻，再回頭看 Calico，艾伯維已經(jīng)很難再把它視作“關(guān)系公司未來十年的核心資產(chǎn)”。繼續(xù)押注這場(chǎng)17.5億美元的長壽實(shí)驗(yàn)，對(duì)今天的艾伯維來說，已經(jīng)不再是“必須要做的事”，而更像是一項(xiàng)“情懷投資”。

而情懷，往往是財(cái)報(bào)里最先被刪掉的那一列。

于是，就出現(xiàn)了文章開頭那戲劇性的一幕。11月5日雙方合作的另一款藥物才剛剛傳來獲得孤兒藥資格的喜訊。但僅8天后，艾伯維就用冷酷的行動(dòng)給出了回應(yīng)：not enough

一怒之下……哦不，是經(jīng)過深思熟慮的商業(yè)決策后，艾伯維正式通知員工，將結(jié)束與Calico的合作。

單飛之后：Calico手里還有

哪些“抗衰”底牌？

失去了艾伯維這張長達(dá)十年的“巨額飯票”后，Calico就此一蹶不振了嗎？先別急著下定論，掀開這張合作協(xié)議的幕布，Calico真正的家底……也漸漸浮出水面。

底牌一：

從“長生藥候選”到罕見病藥的PAPP-A單抗

如果按最初的設(shè)想，這張牌本來是要用來講“延緩衰老”的。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，敲掉PAPP-A，能延壽30–40%，并減輕動(dòng)脈粥樣硬化等年齡相關(guān)的病變，因此被不少研究者討論為“潛在長壽通路的一環(huán)”[9]。

在Calico 手中，這條線最后卻收縮成一款針對(duì)常染色體顯性多囊腎病（ADPKD，一種會(huì)讓腎臟長滿囊腫、很多患者中年就走向腎衰竭的遺傳?。┑墓聝核巻慰?。拿到孤兒藥資格，意味著它在這個(gè)小人群里多了一點(diǎn)成功的機(jī)會(huì)：稅收減免、注冊(cè)費(fèi)用減免，上市后長達(dá)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

從“希望撬動(dòng)全身衰老”的長生故事，退回到“先把一個(gè)具體的罕見腎病啃下來”，這張底牌幾乎把 Calico 的心態(tài)變化寫在了管線上：先別談改變?nèi)祟悏勖?，先活下來，再談理想?/strong>

底牌二：

外部引進(jìn)的“即戰(zhàn)力”資產(chǎn)

在與艾伯維分手前，Calico已經(jīng)悄然行動(dòng)。2025 年 6 月，Calico 與中國創(chuàng)新藥企邁威生物達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，拿下其IL-11單抗9MW3811及相關(guān)管線的全球權(quán)益（除大中華區(qū)外）。

這筆交易的里程碑金額最高可達(dá) 5.71 億美元，核心資產(chǎn)9MW3811已在中國和澳大利亞完成 I期試驗(yàn)，并在美國獲批IND，定位是治療包括特發(fā)性肺纖維化在內(nèi)的一系列與炎癥和纖維化相關(guān)的年齡相關(guān)疾病[10]。

底牌三：

谷歌母公司Alphabet

這是Calico 最大的一張底牌——Alphabet。Calico 與Waymo、Verily、X 等項(xiàng)目一起，被放在 Alphabet的“Other Bets（其他押注）”板塊中。而在2025年三季度，該板塊營收約3.4 億美元，卻錄得約14億美元運(yùn)營虧損，僅占 Alphabet總營收不到1%。

圖注：Alphabet2025年第三季度財(cái)報(bào)

對(duì)一家賬上仍握有近千億美元現(xiàn)金儲(chǔ)備的巨頭來說，養(yǎng)著一個(gè)長壽實(shí)驗(yàn)室并非難事，但在失去艾伯維背書、又遲遲拿不出決定性臨床成果的前提下，這份耐心更像是一段有考核節(jié)點(diǎn)的試用期，而不是一張沒有期限的空白支票。

結(jié)語：寒冬之后，在廢墟上重建

“長生不老”的故事很好聽，但投資人現(xiàn)在更想知道：“我的錢，什么時(shí)候，能變成藥？

當(dāng)然，Calico也并沒有倒下。背靠財(cái)大氣粗的谷歌母公司Alphabet，它依然有足夠的資本“猥瑣發(fā)育”。也許，擺脫了傳統(tǒng)藥企的束縛，Calico反而能更自由地進(jìn)行那些天馬行空的探索。

科研領(lǐng)域也并未停滯。細(xì)胞重編程、代謝干預(yù)、表觀遺傳學(xué)修復(fù)……新的抗衰老路徑仍在不斷涌現(xiàn)。這場(chǎng)“分手”，更像是一次行業(yè)泡沫的自然出清，淘汰了那些不切實(shí)際的幻想，讓真正的信徒得以輕裝上陣。

筆者非常好奇，剝離了與艾伯維的合作后，Calico將如何調(diào)整自己的研發(fā)戰(zhàn)略？它是否會(huì)變得更加開放？未來的商業(yè)化路徑又將如何規(guī)劃？