在肥胖的發(fā)生發(fā)展過程中，脂肪組織內(nèi)的慢性炎癥被認(rèn)為是連接肥胖與2型糖尿病、脂肪肝等一系列代謝并發(fā)癥的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)多將注意力集中在巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞上，而脂肪細(xì)胞本身在這一過程中的主動(dòng)作用尚不明確。近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)吳玉章/王莉/王勇團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項(xiàng)重要研究：首次系統(tǒng)揭示了脂肪細(xì)胞來源的β2-微球蛋白（B2M）通過雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng)肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂，為肥胖及其并發(fā)癥的治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

機(jī)制總結(jié)圖

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：肥胖中脂肪細(xì)胞的主動(dòng)角色轉(zhuǎn)變

B2M在肥大脂肪細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)

過去普遍認(rèn)為，脂肪細(xì)胞在肥胖相關(guān)炎癥中主要扮演被動(dòng)角色，而免疫細(xì)胞才是炎癥的驅(qū)動(dòng)者。這種觀點(diǎn)將脂肪組織炎癥視為一個(gè)主要由免疫細(xì)胞主導(dǎo)的過程。

然而，這項(xiàng)最新研究通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，脂肪細(xì)胞內(nèi)的B2M表達(dá)顯著上調(diào)。這種上調(diào)具有細(xì)胞特異性，主要體現(xiàn)在成熟脂肪細(xì)胞中，而在脂肪組織的基質(zhì)血管組分或其他代謝器官中未見同樣變化。

尤為重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)B2M在肥胖狀態(tài)下不僅參與抗原加工與呈遞通路，還與鐵攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)通路密切相關(guān)。這為理解脂肪細(xì)胞如何主動(dòng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)提供了全新視角。

脂肪細(xì)胞特異性B2M缺失可保護(hù)小鼠免受肥胖及相關(guān)炎癥和代謝紊亂的影響

機(jī)制解析：B2M介導(dǎo)的雙重作用機(jī)制

脂肪細(xì)胞特異性B2M缺失阻礙高脂飲食誘導(dǎo)的炎癥免疫細(xì)胞在脂肪組織中的積累

研究發(fā)現(xiàn)，B2M如同一個(gè)總開關(guān)，同時(shí)啟動(dòng)了兩條獨(dú)立的致病通路。

一方面，肥大的脂肪細(xì)胞通過B2M/MHC-I抗原呈遞途徑，以細(xì)胞接觸依賴的方式直接激活脂肪組織駐留的CD8+ T細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，只有來自野生型肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞，在與CD8+ T細(xì)胞直接接觸時(shí)，才能誘導(dǎo)后者增殖和活化；而B2M敲除或隔絕直接接觸均會(huì)消除此效應(yīng)。

另一方面，B2M通過調(diào)控HFE-TFR2-hepcidin軸引起脂肪細(xì)胞鐵過載和鐵死亡，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向促炎的M1表型極化。研究表明，發(fā)生鐵死亡的脂肪細(xì)胞能夠釋放某些損傷相關(guān)分子模式，誘導(dǎo)周圍巨噬細(xì)胞M1極化，形成典型的“冠狀結(jié)構(gòu)”。

肥大脂肪細(xì)胞對(duì)脂肪組織駐留CD8+ T細(xì)胞的激活依賴于B2M和直接細(xì)胞接觸

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：基因干預(yù)證實(shí)治療潛力

脂肪組織中B2M的表達(dá)與人類肥胖相關(guān)

為驗(yàn)證B2M的功能，研究者構(gòu)建了脂肪細(xì)胞特異性B2M敲除小鼠模型。在高脂飲食誘導(dǎo)下，這些敲除小鼠表現(xiàn)出對(duì)體重增加和脂肪堆積的顯著抵抗，葡萄糖耐受性和胰島素敏感性也得到改善。

更值得注意的是，研究者利用AAV9載體介導(dǎo)了脂肪組織靶向的B2M基因敲低，發(fā)現(xiàn)在成年肥胖小鼠中干預(yù)能夠治療性逆轉(zhuǎn)已有的肥胖及相關(guān)代謝紊亂。

脂肪細(xì)胞特異性敲除B2M的小鼠在高脂飲食喂養(yǎng)下，不僅體重增長(zhǎng)、脂肪肝、胰島素抵抗等代謝異常得到顯著緩解，脂肪組織中的CD8+ T細(xì)胞活化和M1巨噬細(xì)胞極化也被有效抑制。

臨床意義與未來展望

為評(píng)估這一發(fā)現(xiàn)在人類肥胖中的意義，研究團(tuán)隊(duì)分析了人類脂肪組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在肥胖人群的皮下和內(nèi)臟脂肪組織中，B2M表達(dá)顯著上調(diào)，且與體重指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、脂肪細(xì)胞大小及促炎因子基因表達(dá)呈正相關(guān)。

對(duì)臨床樣本的驗(yàn)證進(jìn)一步證實(shí)，肥胖患者脂肪細(xì)胞中B2M、MHC-I及鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)均升高，與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)一致。這些數(shù)據(jù)凸顯了B2M在人類肥胖中的潛在臨床意義。基于從肥胖患者身上分離的脂肪細(xì)胞研究，科學(xué)家們確認(rèn)B2M在人類脂肪細(xì)胞中同樣顯著上調(diào)。數(shù)據(jù)分析顯示，脂肪組織中的B2M水平與肥胖程度、胰島素抵抗指數(shù)及炎癥標(biāo)志物呈顯著正相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)肥胖相關(guān)慢性炎癥起源的理解，也為未來治療肥胖及其代謝并發(fā)癥提供了新的潛在靶點(diǎn)。靶向脂肪細(xì)胞B2M可能成為緩解肥胖相關(guān)慢性炎癥和代謝紊亂的可行策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3

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