2025年12月2日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院高峰教授在《Brain, Behavior, and Immunity》發(fā)表：IL-17A-mediated copper accumulation participates in chronic neuropathic pain-induced cognitive impairment by enhancing microglial synaptic pruning，揭示了IL-17A介導(dǎo)的銅蓄積通過增強小膠質(zhì)細胞的突觸修剪，參與慢性神經(jīng)病理性疼痛所致的認知障礙。

慢性神經(jīng)病理性疼痛常導(dǎo)致記憶力下降等認知問題，嚴重影響患者生活。研究發(fā)現(xiàn)，這種認知障礙與大腦海馬區(qū)突觸丟失密切相關(guān)，而罪魁禍首是過度活化的小膠質(zhì)細胞，它們會錯誤地吃掉正常突觸。進一步探索發(fā)現(xiàn)：疼痛狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞被激活，補體通路（如C1q/C3）啟動驅(qū)動異常突觸修剪；海馬中出現(xiàn)銅蓄積，而使用銅螯合劑TTM可有效抑制小膠質(zhì)細胞活化、減少突觸丟失、改善認知；銅的積累由IL-17A升高引發(fā)，它通過激活 STEAP4/CTR1 通路促進銅進入小膠質(zhì)細胞；給予IL-17A中和抗體或阻斷線粒體氧化應(yīng)激均可減少銅蓄積，從而抑制小膠質(zhì)細胞異?；罨屯挥|清除。這項研究揭示了IL-17A和銅代謝在疼痛相關(guān)認知障礙中的關(guān)鍵作用，提示靶向IL-17A、銅蓄積或小膠質(zhì)細胞活化，可能是未來治療的新方向。

圖一 SNI 導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛并伴有認知功能障礙

為探究神經(jīng)病理性疼痛模型（SNI）對小鼠的影響，作者首先檢測了小鼠的傷害性感受閾值和認知行為。

結(jié)果：

在誘發(fā)性疼痛測試中，SNI組在術(shù)后第7天、第14天和第21天的機械縮足閾值均顯著低于假手術(shù)組。通過曠場實驗評估運動功能，發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組與SNI組之間無明顯差異。在Y迷宮實驗中，與假手術(shù)組相比，SNI組小鼠的自發(fā)交替率顯著降低，而兩組在總臂進入次數(shù)上無顯著差異。此外，在新物體識別實驗中，測試階段SNI組的辨別指數(shù)明顯低于假手術(shù)組；而在訓(xùn)練階段，兩組小鼠探索相同物體的總時間無顯著差異。綜上所述，SNI可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛并伴隨認知功能下降，但不影響其運動能力。

圖二 小膠質(zhì)細胞通過補體通路介導(dǎo)疼痛相關(guān)突觸丟失

突觸是學(xué)習和記憶形成的神經(jīng)基礎(chǔ)。因此，作者進一步評估了SNI對小鼠海馬突觸的影響。首先檢測了海馬中突觸相關(guān)蛋白PSD95和SYN的含量。

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結(jié)果：

與假手術(shù)組相比，SNI小鼠海馬中PSD95和SYN的蛋白表達水平顯著降低。高爾基染色結(jié)果顯示，SNI后樹突棘密度下降，表明SNI在小鼠中引發(fā)了明顯的突觸丟失。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫衛(wèi)士，小膠質(zhì)細胞通常通過精準修剪突觸來支持學(xué)習和記憶。然而，在SNI小鼠中，海馬小膠質(zhì)細胞明顯活化：Iba-1表達升高，形態(tài)變?yōu)榘⒚装蜆樱òw增大、突起變粗），吞噬標志物CD68顯著增加。雙重染色進一步顯示，小膠質(zhì)細胞內(nèi)吞的突觸蛋白PSD95明顯增多，說明它們正在過度吃掉突觸。研究發(fā)現(xiàn)補體通路關(guān)鍵分子C1q、C3和C3aR在SNI小鼠海馬中均顯著上調(diào)，提示異常突觸修剪由補體C1q/C3-C3aR通路驅(qū)動。SNI激活小膠質(zhì)細胞，通過補體信號增強其對突觸的吞噬，導(dǎo)致突觸丟失。

圖三 小膠質(zhì)細胞清除可減輕補體介導(dǎo)的過度突觸修剪，從而預(yù)防SNI引起的認知障礙

接下來，作者探究了過度活化的小膠質(zhì)細胞是否在認知功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

使用PLX3397清除小膠質(zhì)細胞可有效抑制其在SNI小鼠海馬中的異?；罨抡{(diào)補體通路（C1q/C3/C3aR）和吞噬標志物CD68，減少對突觸（如PSD95）的過度吞噬，恢復(fù)突觸蛋白表達和樹突棘密度。行為學(xué)測試顯示，PLX3397治療顯著改善SNI小鼠的認知功能（Y迷宮自發(fā)交替率和新物體識別能力提高），而不影響運動能力或基礎(chǔ)探索行為。結(jié)果表明，小膠質(zhì)細胞驅(qū)動的補體依賴性突觸修剪是疼痛相關(guān)認知障礙的關(guān)鍵機制，靶向清除小膠質(zhì)細胞可有效緩解該癥狀。

圖四 銅螯合可抑制小膠質(zhì)細胞活化及補體介導(dǎo)的過度突觸修剪，從而改善SNI小鼠的認知障礙

為驗證銅過載在SNI所致認知障礙中的作用，作者使用銅螯合劑TTM進行干預(yù)。

結(jié)果：

TTM有效降低海馬銅含量，抑制銅轉(zhuǎn)運蛋白CTR1上調(diào)，減輕小膠質(zhì)細胞活化及其異常形態(tài)改變并顯著下調(diào)CD68、C1q、C3和C3aR的表達，同時恢復(fù)突觸蛋白PSD95/SYN水平和樹突棘密度。行為學(xué)實驗表明，TTM治療明顯改善SNI小鼠的認知功能（Y迷宮自發(fā)交替率和新物體識別能力提升），而不影響運動或基礎(chǔ)探索行為。綜上，銅蓄積通過激活小膠質(zhì)細胞和補體通路驅(qū)動突觸丟失，螯合銅可有效緩解疼痛相關(guān)認知障礙。

綜上所述，本研究報道了小膠質(zhì)細胞內(nèi)銅蓄積在慢性神經(jīng)病理性疼痛所致認知障礙中對小膠質(zhì)細胞突觸修剪的影響，并揭示了IL-17A在調(diào)控銅穩(wěn)態(tài)中的作用。結(jié)果表明，IL-17A介導(dǎo)的銅蓄積增強了小膠質(zhì)細胞的突觸修剪作用，這一機制參與了慢性神經(jīng)病理性疼痛所誘導(dǎo)的認知障礙。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106208

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