一場關(guān)乎下一代腫瘤治療格局的競爭，正在繼續(xù)升溫。

最新的入局者，是科倫博泰與Crescent。12月4日，雙方達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)特的互換授權(quán)合作，互相引進(jìn)對方的核心管線資產(chǎn)，共同躋身PD-1/VEGF+ADC研發(fā)陣營。

科倫博泰與Crescent的聯(lián)手，可以說是中小玩家對巨頭游戲的快速跟進(jìn)。BioNTech/BMS、三生制藥/輝瑞等核心玩家，正在這一賽道上展開布局與角逐，從它們的臨床開發(fā)策略中不難發(fā)現(xiàn)，PD-1 (L1)/VEGF雙抗與ADC的聯(lián)用，正從“探索”升級為“標(biāo)配”。

而就在幾個月前，全球藥企還在圍獵PD-(L) 1/VEGF雙抗，推動這類資產(chǎn)價格不斷走高。隨著PD-(L) 1/VEGF雙抗加速迭代單抗趨勢得到確認(rèn)，MNC買來資產(chǎn)之后紛紛發(fā)力，如今的“戰(zhàn)場”已轉(zhuǎn)向下一代IO+ADC的較量。

單藥時代拼速度，聯(lián)合時代既拼速度，更拼協(xié)同。一切都還剛剛開始。

/ 01 /科倫博泰、Crescent各取所需

科倫博泰與Crescent的合作，堪稱一場 “各取所需” 的精準(zhǔn)布局。從交易核心內(nèi)容來看，雙方圍繞兩款關(guān)鍵候選藥物展開權(quán)益互換，既填補(bǔ)了各自管線的短板，又為后續(xù)聯(lián)合療法的開發(fā)埋下伏筆。

根據(jù)合作條款，科倫博泰將其靶向整合素6（ITGB6）的ADC SKB105海外權(quán)益（美國、歐洲及大中華地區(qū)以外市場）授權(quán)給Crescent，而Crescent則將其PD-1/VEGF雙抗 CR-001的大中華區(qū)權(quán)益獨(dú)家授予科倫博泰。

科倫博泰將獲得8000萬美元首付款，最高12.5億美元的里程碑付款及銷售分成；相應(yīng)地，科倫博泰需向Crescent支付2000萬美元首付款，最高3000萬美元里程碑付款及銷售分成。

另外，若Crescent發(fā)生控制權(quán)變更或簽訂分許可協(xié)議，科倫博泰還能收取額外款項(xiàng)，雙方均有權(quán)獨(dú)立開發(fā)CR-001與各自ADC管線的聯(lián)用方案。

Crescent走的是fast follow路線，核心項(xiàng)目CR-001與AK112具有“相同的設(shè)計(jì)”，但在PD-1(L1)/VEGF與ADC聯(lián)用加速的當(dāng)下，只有一個PD-1(L1)/VEGF雙抗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

引入SKB105后，Crescent不僅獲得了一款差異化ADC資產(chǎn)，SKB105采用專有 Kthiol 不可逆偶聯(lián)技術(shù)，結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑載荷，在臨床前研究中展現(xiàn)出良好的療效、安全性及藥代動力學(xué)特征，且ITGB6在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)而在正常組織中低表達(dá)，能降低系統(tǒng)毒性與脫靶風(fēng)險；拿到ADC后，也為其后續(xù)聯(lián)用療法鋪路。按照Crescent的規(guī)劃，SKB105與CR-001將先分別開展單藥I/II期臨床試驗(yàn)，2027年上半年再推進(jìn)聯(lián)合用藥研究。

對科倫博泰來說，此次“反向” 引進(jìn)CR-001的意義同樣重大。

此前，科倫博泰已憑借多款 ADC資產(chǎn)與默沙東等MNC建立合作，但其腫瘤管線中缺乏PD-1/VEGF雙抗這一關(guān)鍵免疫療法資產(chǎn)。CR-001的加入，不僅填補(bǔ)了這一空白，更能與其現(xiàn)有ADC管線形成協(xié)同，進(jìn)一步挖掘ADC資產(chǎn)的臨床價值，卡位下一代IO+ADC的浪潮。

/ 02 /PD-1/VEGF+ADC成標(biāo)配

科倫博泰、Crescent入局之前，PD-1/VEGF+ADC已經(jīng)成為了PD-1/VEGF雙抗賽道核心玩家的核心策略。

最早提出這個策略的是BioNTech，其“Establish、Expand、Elevate”三步走開發(fā)策略，其中“Elevate”正瞄準(zhǔn)下一代聯(lián)合療法，推進(jìn)BNT327與HER2、B7-H3、Trop2等靶點(diǎn)ADC的聯(lián)用。

如今，BNT327聯(lián)合HER2 ADC（BNT323/DB-1303）、B7-H3 ADC（BNT324/DB-1311）、Trop2 ADC（BNT325/DB-1305）以及新型免疫靶點(diǎn)藥物（如PVRIG抑制劑BNT3213）的1/2期臨床試驗(yàn)，覆蓋乳腺癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤等多個適應(yīng)癥，都已經(jīng)開始患者入組工作。

康方生物作為PD-1/VEGF雙抗領(lǐng)域的先行者，也已布局了ADC聯(lián)用臨床。今年8月份，AK112啟動了首個聯(lián)合ADC臨床，聯(lián)合宜聯(lián)生物B7H3 ADC藥物YL201，針對實(shí)體瘤患者展開 I/II 期試驗(yàn)。而更早前，宜聯(lián)生物的HER3 ADC藥物已經(jīng)啟動了和BioNtech的PD-L1/VEGF雙抗聯(lián)合療法臨床。

輝瑞則在與三生制藥交易后，迅速發(fā)力，也放出了三步走的口號“Displace，Establish，Expand”。其中“Establish”正是計(jì)劃在不同治療線來探索PF-08634404與ADC的聯(lián)用，進(jìn)而建立新一代“去化療化”方案。

11月12日，其已經(jīng)在clinical trials網(wǎng)站上，登記了一項(xiàng)4404聯(lián)合整合素6 ADC藥物Sigvotatug Vedotin的一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)NCT07227298，預(yù)計(jì)2025年11月啟動。這是4404首次啟動的聯(lián)合ADC臨床。

輝瑞曾公開表示不會follow AK112的肺癌臨床開發(fā)，將會以聯(lián)合ADC等差異化方式打造競爭力。并且，由于入局最晚，輝瑞的開發(fā)策略首要強(qiáng)調(diào)了“速度（Speed）”，依托強(qiáng)大的全球開發(fā)能力追趕進(jìn)度。

耐人尋味的是，年初輝瑞曾與康方生物的合作伙伴Summit達(dá)成聯(lián)合用藥協(xié)議，探索AK112與其ADC藥物的協(xié)同潛力。然而短短數(shù)月后，輝瑞卻以兩倍于康方交易的首付款重金押注三生制藥。

不難看出，PD-1/VEGF+ADC已從一個概念，快速轉(zhuǎn)變?yōu)楹诵耐婕业谋貭幹兀蔀樾袠I(yè)公認(rèn)的研發(fā)標(biāo)配。

/ 03 /爭奪下一代制高點(diǎn)

輝瑞、BMS等MNC與科倫博泰、Crescent等biotech的加速入局，本質(zhì)上是全球藥企對下一代IO聯(lián)合療法制高點(diǎn)的爭奪。正如BioNTech所言，希望借助聯(lián)合療法來超越“增量效應(yīng)”。

于是我們看到，大藥企有錢有資源有經(jīng)驗(yàn)，可以一口氣開數(shù)個甚至十?dāng)?shù)個大三期，而且還是多適應(yīng)癥、多治療線、多聯(lián)合方案，同步探索。尤其是隨著PD-1+ADC的療效被反復(fù)驗(yàn)證后，PD-1/VEGF雙抗的聯(lián)用正迅速鋪開。

BioNTech一口氣推進(jìn)BNT327與3款A(yù)DC的聯(lián)用臨床，覆蓋多個適應(yīng)癥；輝瑞下一步計(jì)劃是在2026年底前啟動10個新適應(yīng)癥及10項(xiàng)以上新型聯(lián)用方案研究。這種 “飽和式” 布局，不僅是為了搶占市場先機(jī)，更是為了在技術(shù)快速迭代的浪潮中，避免因單一適應(yīng)癥或聯(lián)用方案失敗而錯失全局。

這也意味著，下一代腫瘤競賽被拉到了一個全新高度。

除了前文提到的這些，目前腫瘤領(lǐng)域還有一個趨勢那就是，下一代IO+下一代ADC的聯(lián)用?？捣缴飫t將之定義為“IO+ADC”2.0。

7月份，在首款雙抗ADC完成首例給藥后，康方生物將腫瘤的治療分為了IO+化療、IO+ADC、IO 2.0+ADC和“IO+ADC”2.0四個階段。所謂“IO+ADC”2.0，是將PD-1抗體迭代為PD-1相關(guān)雙抗，將單抗ADC迭代成為雙抗ADC或雙毒素ADC。

這一策略，相比IO 2.0+ADC更進(jìn)一步。然而，由于更為早期，后續(xù)聯(lián)用成效更是有待時間驗(yàn)證。

而從康方生物牽手宜聯(lián)生物，科倫博泰與Crescent合作，也不難看出，下一代聯(lián)用療法的競爭，不僅是單一資產(chǎn)的比拼，更是管線完整性與協(xié)同開發(fā)能力的綜合較量。腫瘤領(lǐng)域的技術(shù)迭代本就迅猛，競爭思路與格局也在持續(xù)升級。這自然也對所有參與者，提出了更高的要求。

當(dāng)然，盡管PD-1/VEGF雙抗+ADC勢頭正猛，但要得到驗(yàn)證所面臨的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)不容忽視。一方面，臨床進(jìn)度處于I、II期階段，距離III期還有很長的時間；另一方面，聯(lián)用療法的安全性與協(xié)同效應(yīng)也需持續(xù)驗(yàn)證，外部ADC /雙抗的療效能否達(dá)到預(yù)期，與自有資產(chǎn)的匹配度如何？這些問題，都需要通過更多臨床數(shù)據(jù)來解答。

唯一確定的是，這將是一場越來越精彩、激烈的全球競賽。