A Simplified, One-Pot, Procedure for the Deoxygenative Alkylation of Aryl Bromides;

Shane Plunkett,* Justin B. Diccianni,* James Mulhearn, and Soo Choi;

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c03643

醇是Csp3多樣性的重要來源，在藥物發(fā)現(xiàn)中具有廣泛應(yīng)用。脫氧芳基化反應(yīng)能夠快速將醇的Csp3多樣性引入目標(biāo)分子，從而加速藥物開發(fā)?，F(xiàn)有方法具有諸多挑戰(zhàn)：直接偶聯(lián)醇因C?O鍵強度高而困難，通常需要活化步驟。主要兩種主要有兩種活化策略：一是通過羥基離去（如原位鹵化物形成），但易受消除或低反應(yīng)性影響；二是利用醇的親核性，通過活化基團（如甲苯磺?；?、酯化或N-雜環(huán)卡賓活化）實現(xiàn)。后者更通用，已成為近十年的研究重點。比如，MacMillan實驗室的開創(chuàng)性工作，使用NHC活化醇作為前自由基，但需要分離副產(chǎn)物（如吡啶鎓鹽），增加了操作復(fù)雜性。Johnson & Johnson（J&J）開發(fā)了自動化流程，涉及固相投料和液體處理機器人，但需使用甲基叔丁基醚（MTBE）作為溶劑，且醇過量（5當(dāng)量）以補償轉(zhuǎn)移損失，這限制了極性醇的適用性。

近期，Shane Plunkett等人報道了 利用醇作為原料的一鍋法實現(xiàn)C(sp2)?C(sp3)交叉偶聯(lián)新方法。通過高通量實驗，發(fā)現(xiàn)了在二甲基乙酰胺（DMA）中使用N-雜環(huán)卡賓（NHC）進(jìn)行原位醇活化。優(yōu)化的、無需后處理的條件驗證表明，其反應(yīng)性相當(dāng)于或優(yōu)于醇單獨活化的條件。該方法在一組具有類藥物性質(zhì)的極性醇上進(jìn)行了測試，在48個反應(yīng)中有45個得到了分離產(chǎn)物 ?！?/p>

Org. Lett.

研究目標(biāo)與方法開發(fā)目標(biāo)

開發(fā)一個簡化的一鍋法，使用單一溶劑（DMA），避免過濾步驟，降低醇的化學(xué)計量，并提高對極性醇的兼容性，消除NHC活化后的后處理，開發(fā)適用于藥物化學(xué)場景的條件。

優(yōu)化過程

堿的篩選：通過高通量實驗，測試了多種堿在DMA中的醇活化步驟。發(fā)現(xiàn)聚苯乙烯結(jié)合的哌啶（PS-piperidine）和K?PO?在DMA中表現(xiàn)良好，其中K?PO?作為無機堿首次允許在DMA中進(jìn)行醇活化，且無需過濾（文獻(xiàn)中圖2A和2B）。

單鍋條件驗證：使用K?PO?作為堿，可以省略后續(xù)步驟中的奎寧環(huán)（Q），簡化反應(yīng)組分。優(yōu)化后條件（Conditions B）包括：醇活化步驟使用NHC-1（1.95當(dāng)量）和K?PO?（4當(dāng)量）在DMA中，無需過濾；催化步驟使用[Ir(ppy)?(dtbbpy)]PF?（1.5 mol%）、(dtbbpy)NiBr?（10 mol%）、鄰苯二甲酰亞胺（22.5 mol%），在DMA中藍(lán)光照射16小時。比較基準(zhǔn)：與MacMillan的條件（Conditions A，使用吡啶/MTBE和過濾）相比，Conditions B在收率上相當(dāng)或更優(yōu)，且可放大至1 mmol規(guī)模而無明顯收率損失。

結(jié)果與討論

條件比較：使用24種具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的醇進(jìn)行測試，Conditions B在75%的反應(yīng)中優(yōu)于Conditions A，尤其在極性醇（如cLogP < -0.5和TPSA > 50）上表現(xiàn)更佳。這表明DMA作為單一溶劑提高了極性醇的溶解度，從而增強反應(yīng)性。即使對于非極性底物，Conditions B平均收率也更高。

收率分析：文獻(xiàn)中明確指出，在48種具有類藥物性質(zhì)的醇測試中，45個反應(yīng)成功獲得分離產(chǎn)物（收率 >10%），成功率為45/48。其中，兩個收率低于10%的醇仍能提供>1 mg且純度>95%的產(chǎn)物。收率與醇的性質(zhì)（如cLogP或TPSA）無強相關(guān)性，但反應(yīng)更傾向于具有較少可旋轉(zhuǎn)鍵或較少氫鍵供體（HBD）的醇。

底物范圍：反應(yīng)耐受多種醇類型，包括一級醇（如A6、A8、A10）、α-羰基醇（如A4、A7）和芐基醇（如A36、A39）。二級醇也表現(xiàn)良好，涉及七元、六元、五元和四元環(huán)結(jié)構(gòu)。挑戰(zhàn)性底物如具有氮上HBD的乙內(nèi)酰脲（A11）和脲（A9、A28、A33、A35），以及多個二醇（A25、A30、A32、A34、A47），均能以可接受收率生成產(chǎn)物，反應(yīng)選擇性發(fā)生在位阻較小的醇上。然而，叔醇的偶聯(lián)仍具挑戰(zhàn)性。

作者開發(fā)了一種簡化的一鍋法實現(xiàn)芳基溴與脂肪醇的C(sp2)?C(sp3)偶聯(lián)新方法。消除過濾步驟并在整個過程中使用單一極性溶劑，大大提高了反應(yīng)設(shè)置的簡便性以及與藥物化學(xué)庫最相關(guān)的極性醇的兼容性。

A Simplified, One-Pot, Procedure for the Deoxygenative Alkylation

of Aryl Bromides; Shane Plunkett,* Justin B. Diccianni,* James Mulhearn, and Soo Choi;

Org. Lett.