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PD-1/PD-L1單抗曾經(jīng)開辟了癌癥免疫治療的全新時(shí)代，其成功驗(yàn)證了靶向這一通路的價(jià)值具有廣泛的疾病基礎(chǔ)。如今，行業(yè)的目光正聚焦于下一代技術(shù)，熱門靶點(diǎn)組合的IO雙抗，融合靶向與免疫殺傷的IO-ADC——有望突破一代IO治療的局限，帶來(lái)更廣泛的臨床獲益。

二代IO中，復(fù)宏漢霖的PD-L1 ADC HLX43引發(fā)了持續(xù)的關(guān)注，而這個(gè)分子也不負(fù)眾望，不斷為PD-L1 這個(gè)靶點(diǎn)的ADC開發(fā)帶來(lái)新的積極信號(hào)。

從肺癌開始，HLX43在ASCO、WCLC上的陸續(xù)更新，漸進(jìn)式提供了更有說(shuō)服力的臨床數(shù)據(jù)，逐步展露這個(gè)賽道中best in class的潛力，療效來(lái)看比輝瑞的PD-L1 ADC要更加驚艷。

并且，PD-L1 ADC的想象力恐怕不會(huì)局限于肺癌這個(gè)單一適應(yīng)癥上。PD-1/PD-L1單抗曾經(jīng)開辟了癌癥免疫治療的全新時(shí)代，K藥目前為止批了42個(gè)適應(yīng)癥。而PD-L1 ADC作為PD-L1單抗的下一個(gè)版本，它的適應(yīng)癥也絕不會(huì)僅僅偏安肺癌一隅。

最好的例子就是近期ESMO asia大會(huì)上，復(fù)宏漢霖披露了HLX43關(guān)于宮頸癌二期臨床的數(shù)據(jù)，在3mg/kg劑量組的小樣本患者中，HLX43取得了令人矚目的初步緩解率（70%）。

HLX43，非常有成為ADC領(lǐng)域新王的潛力，這個(gè)潛力或許將會(huì)在不久的將來(lái)展現(xiàn)出來(lái)。

01

PD-(L)1靶點(diǎn)的成功

毫不夸張的說(shuō)，PD-1/PD-L1這對(duì)靶點(diǎn)開創(chuàng)了癌癥治療的一個(gè)時(shí)代，這個(gè)時(shí)代可能將會(huì)存續(xù)數(shù)十載的光陰。

O藥和K藥這兩個(gè)PD-(L)1靶點(diǎn)單抗的代表，一開始獲批的適應(yīng)癥都是黑色素瘤。黑色素瘤相對(duì)來(lái)說(shuō)市場(chǎng)不是很大，這時(shí)候相對(duì)來(lái)說(shuō)還沒有掀起太大的市場(chǎng)銷售額上的波瀾。但是隨著非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的獲批，一切都換了人間。

2015年10月，K藥獲批治療晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，2016年K藥獲批用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者，這些患者的腫瘤經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)確定具有高PD-L1表達(dá)（TPS≥50），且沒有EGFR 或ALK基因組腫瘤異常。獲批肺癌可以說(shuō)是一個(gè)非常重要的里程碑，讓K藥的銷售爬坡得以更快。2015年，K藥銷售額為5.66億美元，到了2016年，K藥銷售額已經(jīng)增長(zhǎng)至14.02億美元，同比飆升148%。

而更加恐怖的增長(zhǎng)來(lái)源于2017年，前面我們提到2016年K藥獲批用于一線NSCLC高表達(dá)患者，而2017年5月10日，K藥又獲批用于一線聯(lián)合化療治療非鱗狀NSCLC，無(wú)論TPS表達(dá)如何。這又一次大大拓展了K藥的適應(yīng)癥范圍，帶動(dòng)了K藥的加速放量。2017年，K藥的銷售額達(dá)到了38.09億美元，同比增長(zhǎng)達(dá)到了172%。

之后，K藥繼續(xù)在肺癌適應(yīng)癥上開疆拓土。2018年8月21日， FDA批準(zhǔn)默沙東在Keytruda上擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療無(wú)EGFR或ALK基因組腫瘤異常的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。2018年10月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。而這些在各種肺癌亞型上的獲批，則更進(jìn)一步助力K藥進(jìn)行營(yíng)收上的爬坡，2018年，K藥的銷售額達(dá)到了71億美元，同比增長(zhǎng)達(dá)到了88%，可以這么說(shuō)：K藥在營(yíng)收上不斷擴(kuò)張的歷史，就是K藥在肺癌上開疆拓土的歷史。

除了K藥之外，O藥走的也是類似的路徑，2015年3月4日，O藥被批準(zhǔn)用于治療肺癌，2015年10月9日獲批擴(kuò)大了在肺癌中的用途，這也使得其拿到了“放量俱樂部”的入場(chǎng)券。2015年，根據(jù)BMS的財(cái)報(bào)，O藥的銷售額為9.42億美元，而到了2016年，其銷售額達(dá)到了37.74億美元，增長(zhǎng)速度非常恐怖。

對(duì)于一款癌癥藥物而言，得肺癌者得天下，真的不是開玩笑。

02

HLX43——主打就是肺癌

而HLX43走的也是這個(gè)路子，先在大適應(yīng)癥上做出效果來(lái)。并且目前來(lái)看效果確實(shí)非常不錯(cuò)。

在之前的ASCO會(huì)議上，復(fù)宏漢霖的HLX43已經(jīng)初步展現(xiàn)出了它驚艷的臨床效果。如文章《》中所說(shuō)，在臨床Ia期試驗(yàn)中一共入組21名患者，分別接受0.5 mg/kg（n=3）、1 mg/kg（n=3）、2 mg/kg（n=3）、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg（n=3）、4 mg/kg（n=6）的HLX43 Q3W治療。Ph1a部分臨床研究者評(píng)估的ORR為36.8%。這次治療主要成果是確定之后的治療窗口：臨床Ib期試驗(yàn)中，縮小了劑量在2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg區(qū)間，而之后進(jìn)一步把2mg/kg和2.5mg/kg確定為2期/3期臨床的推薦劑量。

然后，讓我們根據(jù)最近更新發(fā)布的推薦劑量組患者數(shù)據(jù)，先來(lái)分析一下它的患者基線數(shù)據(jù)，鱗癌非鱗癌入組各占一半左右，非鱗癌患者中，EGFR突變型占比約為20%，EGFR野生型占比約為30.0%。而骨轉(zhuǎn)移達(dá)到了25.8%，腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移在10%-20%之間，比較符合一般肺癌的三期臨床占比。

除此之外，從基線情況看，患者既往中位治療線數(shù)都為2，而PD-L1表達(dá)上，TPS≥50%的人數(shù)占比僅為11.2%（2.0mg/kg）和7.1%（2.5mg/kg），大多都是PD-L1低表達(dá)的患者。

最后結(jié)果上，在鱗狀非小細(xì)胞肺癌的人群中，ORR能達(dá)到33%，也已經(jīng)非常不容易。而在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌人群中，該藥的療效更加耀眼。在2.5mg/kg劑量組的非鱗癌患者中，其ORR達(dá)到了48.6%。非常值得注意的是，該P(yáng)D-L1 ADC的療效似乎不受EGFR表達(dá)的影響：EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者（n=19）的ORR達(dá)47.4%，DCR達(dá)94.7%。EGFR突變的非鱗狀NSCLC患者（n=16）中，ORR達(dá)50.0%，DCR達(dá)93.8%。而這是目前市場(chǎng)上肺癌ADC新晉王者——科倫博泰的SKB264所無(wú)法做到的，它在EGFR突變型和EGFR野生型兩種亞型的療效上差異非常大，目前獲批的適應(yīng)癥也是EGFR突變型的NSCLC。

此外，該藥物在腦轉(zhuǎn)移上也體現(xiàn)出了非常不錯(cuò)的療效，在晚期的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者（n=10）中，HLX43仍帶來(lái)了顯著的治療獲益，ORR為30.0%，DCR達(dá)90.0%。

最后也是最重要的一點(diǎn)，它作為PD-L1 ADC，但是療效卻基本沒有受到PD-L1表達(dá)的影響，在PD-L1陰性（TPS＜1%，n=43）患者群體中，HLX43展現(xiàn)了差異化的治療潛力，ORR和DCR分別達(dá)到39.5%和86.0%。

除此之外，該藥物的安全性也在可以接受的范圍之內(nèi)。無(wú)論是2mg/kg還是2.5mg/kg的劑量，它的三級(jí)以上TRAE都和AK112差距不大。

可以看到的是，該藥物即將在NSCLC適應(yīng)癥上推開那扇窗戶，看到星辰大海。

03

適應(yīng)癥想象空間巨大

但是我們現(xiàn)在可以看到的是，HLX43雖然在肺癌適應(yīng)癥推進(jìn)非常迅速，但絕對(duì)不是局限于肺癌這一單一適應(yīng)癥。最近ESMO Asia上披露的宮頸癌二期臨床試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)同樣驚艷。

從2025年的CSCO給出的宮頸癌診療指南來(lái)看，目前手術(shù)切除后復(fù)發(fā)宮頸癌的系統(tǒng)性治療手段仍然是有限的。目前一線治療方案非常傳統(tǒng)，I級(jí)推薦方案仍然是貝伐珠單抗＋化療，II級(jí)推薦會(huì)加入K藥或者卡度尼利。

而一線治療之后，二線治療就沒有什么特別好的手段了，如下圖所示，I級(jí)推薦根本沒有藥可以用，而只有II級(jí)推薦有一些新藥，PD-L1陽(yáng)性還好，可以用K藥，除此之外，卡度尼利也是一個(gè)選擇。并不是沒有ADC獲批，輝瑞旗下seagen研發(fā)的Tisotumab Vedotin也是一款已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批的ADC，靶點(diǎn)為TF，但說(shuō)實(shí)話，這款A(yù)DC在宮頸癌適應(yīng)癥上真的不能說(shuō)療效很好。從該藥在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性后線治療宮頸癌中的臨床I/II期試驗(yàn)來(lái)看，不管是ORR還是PFS都不能算驚艷：2mg/kg劑量治療下，確認(rèn)的客觀緩解率為 22%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR)為6.0 個(gè)月，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 率為40%。

這就是現(xiàn)狀：不是沒有ADC獲批，但獲批的ADC真的療效不算好，急需療效更好的ADC來(lái)橫掃市場(chǎng)。而HLX43，看起來(lái)具備成為橫掃宮頸癌市場(chǎng)ADC的潛力。

我們來(lái)看ESMO Asia披露的數(shù)據(jù)：患者基線如下圖所示，我們可以看到三個(gè)亞組中，此前接受三線及以上治療的患者都達(dá)到了40%，其中3mg/kg組的患者既往中位治療線數(shù)為2。

初步的數(shù)據(jù)自然是驚艷的：在29例可評(píng)估療效的患者中，研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為41.4%，疾病控制率（DCR）為82.8%。其中，3 mg/kg劑量組的ORR和DCR為70.0%和100%。目前中位PFS還未達(dá)到。在3mg/kg這個(gè)劑量組的ORR可以說(shuō)完爆TF為靶點(diǎn)的ADC。

在宮頸癌這個(gè)領(lǐng)域，HLX43扣開了新局面的大門。

除了NSCLC之外，HLX43也在探索其它適應(yīng)癥，例如中國(guó)的大適應(yīng)癥肝癌，例如ESCC（將在ASCO GI首次公布），HNSCC，例如鼻咽癌。它注定要走上一條名揚(yáng)四海的道路，無(wú)法平凡。

04

市場(chǎng)是星辰大海

現(xiàn)在有著廣闊的市場(chǎng)空間等著PD-L1 ADC去迭代：PD-1單抗在肺癌領(lǐng)域的市場(chǎng)空間。PD-L1 ADC作為免疫治療和ADC的結(jié)合體，對(duì)兩種療法的市場(chǎng)均有迭代的重大潛力，而其中最誘人的莫過(guò)于K藥和O藥的肺癌市場(chǎng)。

根據(jù)Clarivate 的數(shù)據(jù)，2021年非小細(xì)胞肺癌藥物在主要市場(chǎng)的銷售額總計(jì)241億美元，主要由ICI主導(dǎo)（145億美元；60%的份額），pembrolizumab是最暢銷的藥物（99億美元）。預(yù)計(jì)到2031年，NSCLC藥物市場(chǎng)將增加一倍，達(dá)到480億美元。預(yù)計(jì)ICI將獲得超過(guò)一半的銷售額（260億美元）。

這給PD-L1 ADC療法這一IO和ADC療法的混血兒提供了絕佳的機(jī)會(huì)。未來(lái)HLX43至少拿下非鱗癌的市場(chǎng)不會(huì)有太大的問(wèn)題，從目前的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，HLX43在TPS陰性的患者中也表現(xiàn)出了驚人的療效，并且對(duì)于EGFR突變與野生型患者療效之間也沒有太大差別，那么未來(lái)大概率就是先拿下非鱗癌后線治療這一整塊市場(chǎng)。

非鱗癌占整體NSCLC市場(chǎng)的60%-70%左右，我們按65%來(lái)測(cè)算，那么到了2031年，其市場(chǎng)將會(huì)達(dá)到312億美元，星辰大海，在向復(fù)宏漢霖招手。

并且需要注意的是，復(fù)宏漢霖這次做的二期臨床可能成為關(guān)鍵性臨床，意思是這個(gè)臨床結(jié)果出來(lái)之后，復(fù)宏漢霖就可能直接遞交上市申請(qǐng)。

結(jié)語(yǔ)：復(fù)宏漢霖的HLX43目前來(lái)看就是同靶點(diǎn)ADC中的best in class，上次肺癌的推薦劑量數(shù)據(jù)再次增加了它成功的確定性，而且開發(fā)速度可觀，這次宮頸癌的成功再次驗(yàn)證了它在廣譜適應(yīng)癥上的療效。復(fù)宏漢霖CEO朱俊近期也向媒體透露，HLX43在肺癌適應(yīng)癥上可能要開更多III期臨床項(xiàng)目，同時(shí)還會(huì)布局結(jié)直腸癌等，在適應(yīng)癥上會(huì)有更廣的突破。

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