美國FDA于12月9日批準了Fondazione Telethon ETS的Waskyra(etuvetidigene autotemcel)，這是用于治療Wiskott-Aldrich綜合征（也稱為濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征，WAS）的首個基于細胞的基因療法，適用于WAS基因突變且適合造血干細胞移植但沒有合適的人類白細胞抗原匹配的相關(guān)干細胞供體的6個月及以上兒科患者和成人患者。上月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會于上月發(fā)表了建議在歐盟批準Waskyra上市的積極意見。

什么是Wiskott-Aldrich綜合征

Wiskott-Aldrich綜合征是一種罕見的遺傳性血液疾病，由于WAS基因突變而導致免疫缺陷和血小板計數(shù)低。該疾病從兒童早期就表現(xiàn)出反復(fù)和持續(xù)感染、出血發(fā)作、濕疹以及患自身免疫性疾病和淋巴瘤的風險增加。它幾乎只影響男性，估計發(fā)病率為25萬分之一的活產(chǎn)男性。目前的治療選擇包括旨在管理和預(yù)防臨床表現(xiàn)的支持療法。唯一可能的治愈選擇是造血干細胞移植，但并不總是能夠找到合適的供體，而且并非沒有風險。

Waskyra的作用機制如何

Waskyra是一種用于靜脈輸注的基于自體造血干細胞的基因療法，由患者自身的造血干細胞制備而成，這些細胞是通過血漿分離術(shù)收集的。該療法通過WAS慢病毒載體轉(zhuǎn)導，將人類WAS互補脫氧核糖核酸的全長拷貝添加到患者的造血干細胞中。輸注后，轉(zhuǎn)基因細胞植入骨髓，重新填充造血室，并產(chǎn)生具有生物活性的淋巴和骨髓祖細胞，其后代表達WAS蛋白。WAS蛋白調(diào)節(jié)血細胞中的結(jié)構(gòu)蛋白肌動蛋白。

Waskyra的療效和安全性

FDA的批準基于評估了Waskyra的療效的兩項臨床研究和一項擴展準入項目：

• 研究1（201228；NCT01515462）是一項前瞻性、開放標簽、單臂、單中心研究(n=8)，與12個月的治療前結(jié)果相比，評估了Waskyra新配方的安全性和有效性。

• 研究2（OTL-103-4；NCT03837483）是一項正在進行的、開放標簽、單臂、多中心研究(n=10)，評估Waskyra冷凍制劑與12個月治療前結(jié)果相比的療效。

• 擴大準入項目包括醫(yī)院豁免205030(n=3)和同情使用計劃206257(n=6)，為Wiskott-Aldrich綜合征患者提供Waskyra治療。

這些研究和擴大的準入計劃招募了經(jīng)基因突變確診為Wiskott-Aldrich綜合征且至少符合以下標準之一的患者：1）嚴重臨床評分（Zhu臨床評分≥3），2）嚴重WAS突變，或3）缺乏WAS蛋白表達。所有患者都缺乏合適的人類白細胞抗原匹配的供體。6個月內(nèi)既往接受過同種異體造血干細胞移植或有供體來源殘留細胞證據(jù)、既往基因治療、HIV感染和細胞遺傳學改變的患者被排除在外。

患者通過骨髓采集（n=5）、使用造血干細胞動員劑后的單采術(shù)（n=21）或兩種來源（n=1）進行造血干細胞采集。治療前，患者接受利妥昔單抗以及白消安和氟達拉濱的預(yù)處理方案。在第–22天(+/-1)，以375mg/m2的單劑量給予利妥昔單抗。從第-4天到第-2天，每6小時給予白消安八劑，根據(jù)藥代動力學監(jiān)測調(diào)整劑量，以達到每小時48,000±10%ng/mL的目標累積AUC。氟達拉濱的總劑量為60mg/m2，在第-4天和-3天分為兩劑。然后患者通過中心靜脈通路接受單次Waskyra輸注，劑量范圍為7~31×10?/kgCD34+細胞（中位劑量：16.90×10?/kg）。

27例患者中的26例納入療效評價。一名患者因動員失敗而未接受Waskyra治療，并被排除在分析之外。

主要療效結(jié)果是與治療前12個月相比，Waskyra輸注后6至18個月期間的嚴重感染率，以及與治療前12個月相比，Waskyra輸注后12個月期間的中度或重度出血事件發(fā)生率。

嚴重感染率從治療前12個月期間每患者每年觀察2.0(95%CI:1.50,2.61)起感染降至基因治療后6-18個月期間每患者每年觀察0.2(95%CI:0.04,0.40)起感染。

中度和重度出血事件發(fā)生率從治療前12個月每患者每年觀察到2.0(95%CI:1.50,2.61)起事件降至Waskyra治療后12個月每患者每年觀察到0.8(95%CI:0.49,1.22)起事件。

接受Waskyra治療的患者最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）是導管相關(guān)感染、細菌和病毒感染、腹瀉、嘔吐、口腔炎、肝損傷、頭部損傷、鼻炎、咳嗽、皮疹、瘀點、過敏癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細胞減少、鼻出血、發(fā)熱、導管部位并發(fā)癥。

參考來源：‘FDA Approves First Gene Therapy Treatment for Wiskott-Aldrich Syndrome’，新聞稿。美國FDA；2025年12月9日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導，請咨詢主治醫(yī)師。