糖尿病藥物領(lǐng)域無疑是多肽分子的天下，但最近一款受到中藥啟發(fā)的口服小分子糖尿病管線藥物卻在與MNC重磅炸彈藥物達(dá)格列凈的頭對(duì)頭試驗(yàn)中大放異彩。

01

頭對(duì)頭3期成功

近期，君圣泰醫(yī)藥的3期糖尿病管線資產(chǎn)HTD1801在三項(xiàng)3期臨床研究中收獲令人矚目的結(jié)果。最新公布的HARMONY試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)、雙盲、主動(dòng)對(duì)照3期研究，入組369例二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病成人患者，比較HTD1801與阿斯利康的SGLT2抑制劑達(dá)格列凈在24周HbA1c變化上的差異，非劣效界值設(shè)為0.4%。

結(jié)果顯示，在保持穩(wěn)定二甲雙胍劑量的前提下，HTD1801組24周時(shí)HbA1c最小二乘均值較基線下降1.12%，達(dá)格列凈組下降0.93%，兩組差值為0.2個(gè)百分點(diǎn)，95%置信區(qū)間為–0.37到–0.03，p值<0.001，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上既滿足非劣效，又達(dá)到顯著性。與此同時(shí)，HTD1801在關(guān)鍵的“門控”次要終點(diǎn)上也表現(xiàn)更好，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）的降幅優(yōu)于達(dá)格列凈，且需要強(qiáng)化他汀治療的比例更低，從安全性看，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為3.8%，而達(dá)格列凈組為4.4%，最常見的不良事件是輕中度胃腸道反應(yīng)，兩組均未觀察到嚴(yán)重低血糖事件。

HARMONY已經(jīng)是HTD1801第三次在大型3期試驗(yàn)中展現(xiàn)出出色的代謝改善能力。在此之前，HighTide已在中國完成了兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的3期研究：SYMPHONY-1與SYMPHONY-2。兩項(xiàng)試驗(yàn)均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，總樣本量接近千例，其中SYMPHONY-1評(píng)估HTD1801作為單藥治療T2DM的療效，SYMPHONY-2則評(píng)估其在二甲雙胍基礎(chǔ)上的加用效果。

公開的結(jié)果顯示，在24周時(shí)，SYMPHONY-1中HTD1801單藥使HbA1c較基線平均降低1.3%，顯著優(yōu)于安慰劑；而SYMPHONY-2中，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加入HTD1801，HbA1c平均降幅為1.2%，同樣顯著優(yōu)于安慰劑。兩項(xiàng)試驗(yàn)均設(shè)有開放延長期，追蹤至52周時(shí)，原HTD1801組的HbA1c降幅仍能維持在約1.1%–1.2%的水平，安慰劑轉(zhuǎn)用HTD1801的患者也能達(dá)到與雙盲期類似的降幅，提示療效具有一定持久性。

在基線HbA1c較高（≥8.5%）的亞組中，SYMPHONY-1與SYMPHONY-2中HTD1801帶來的HbA1c降幅可達(dá)1.5%–1.6%。兩項(xiàng)試驗(yàn)還觀察到空腹血糖、達(dá)標(biāo)比例（HbA1c<7%）、LDL-C、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶以及高敏C反應(yīng)蛋白等多項(xiàng)心代謝和肝臟相關(guān)指標(biāo)的改善，為其“綜合代謝調(diào)節(jié)”這一定位提供了初步支持。

正是因?yàn)橛辛薙YMPHONY-1與SYMPHONY-2兩種安慰劑對(duì)照的基礎(chǔ)，再加上HARMONY頭對(duì)頭試驗(yàn)對(duì)比達(dá)格列凈時(shí)取得的數(shù)值優(yōu)勢，HTD1801才從一款“看起來有前景的天然產(chǎn)物衍生物”，變成了2025年代謝病藥物版圖中真正完成了多項(xiàng)3期驗(yàn)證的小分子新藥案例。

一款來源于小檗堿與熊去氧膽酸離子鹽的口服藥，能夠在HbA1c降幅、血脂改善和安全性上形成相對(duì)完整的數(shù)據(jù)閉環(huán)，自然會(huì)推動(dòng)行業(yè)重新思考：以天然產(chǎn)物為起點(diǎn)、通過現(xiàn)代化學(xué)重構(gòu)得到的新分子，是否正在走向一個(gè)比以往更主流的舞臺(tái)。

02

現(xiàn)代意義上的“再創(chuàng)造”

HTD1801并不是傳統(tǒng)意義上的天然藥物。它不是簡單的中藥提取物復(fù)方，也不是將傳統(tǒng)草藥直接制成現(xiàn)代劑型，而是由兩個(gè)來源清晰、機(jī)制明確的化學(xué)成分通過離子對(duì)的方式重新構(gòu)建而成：小檗堿（berberine）與熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid）。這兩種分子在傳統(tǒng)醫(yī)藥體系中均有使用歷史，但其傳統(tǒng)入藥方式、主治范圍和功效邏輯與現(xiàn)代藥物科學(xué)并不等價(jià)，也正因如此，它們?cè)贖TD1801中成為結(jié)構(gòu)模塊，而不是依靠原封不動(dòng)的“拿來主義”。

小檗堿主要來源于黃連、黃柏、三顆針、黃蘗等苦味藥材，此類藥材多味苦、性寒，主要功效包括清熱燥濕、瀉火解毒。在《神農(nóng)本草經(jīng)》《傷寒論》《金匱要略》等經(jīng)典醫(yī)籍中，黃連、黃柏等富含小檗堿的藥材被頻繁記載，多用于濕熱引起的腹瀉、痞滿、口苦、煩躁等癥狀。在《黃連解毒湯》中，黃連為君藥，主要負(fù)責(zé)清心火、瀉火解毒，并兼具清熱燥濕的作用，是全方緩解熱毒熾盛的核心藥物?！栋胂臑a心湯》中，黃連與黃芩、干姜共同組成“辛開苦降”的調(diào)胃體系，用于緩解“痞滿”“胃氣不和”等表現(xiàn)。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度來看，這些傳統(tǒng)描述雖然無法直接等價(jià)成現(xiàn)代疾病，但其指向的癥狀與現(xiàn)代研究可以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)：小檗堿確實(shí)能夠調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制腸道葡萄糖吸收、干預(yù)膽汁酸代謝、通過AMPK信號(hào)改善能量穩(wěn)態(tài)，這些機(jī)制與其用于濕熱、腹瀉、痞滿等癥狀的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)之間，存在一定生理基礎(chǔ)上的交叉。

然而，小檗堿本身存在幾個(gè)難以回避的藥代動(dòng)力學(xué)缺陷。其口服生物利用度不足1%，在胃腸道中易被外排或代謝，難以充分吸收；而在較高劑量下又會(huì)引起明顯的胃腸刺激，使其幾乎無法依靠傳統(tǒng)劑型獲得穩(wěn)定、可量化、可重復(fù)的治療效果。也正因如此，盡管小檗堿的藥理潛力廣泛，但其本身難以成為現(xiàn)代意義上可控的代謝類藥物。

熊去氧膽酸的來源可追溯到熊膽粉這一動(dòng)物藥類，在《本草綱目》《證類本草》《醫(yī)宗金鑒》中均有熊膽粉記載，其性味苦寒，功用以清肝利膽、解毒退黃、緩解脅痛為主，多用于肝膽濕熱所致的黃疸、口苦、脅痛等癥狀?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，熊膽粉中的活性物質(zhì)中UDCA是最重要，也是最具現(xiàn)代藥物意義的膽汁酸成分。它能夠減少疏水性膽汁酸引起的細(xì)胞毒性、緩解肝細(xì)胞壓力、促進(jìn)膽汁流動(dòng)，因此被納入現(xiàn)代國際指南（AASLD/EASL）用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。但UDCA的局限也很明顯：它對(duì)葡萄糖代謝和胰島素敏感性影響有限，對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)也較弱，因此難以依靠UDCA單獨(dú)開發(fā)出一款真正的代謝綜合調(diào)節(jié)藥物。

君圣泰醫(yī)藥的突破在于，它沒有沿用傳統(tǒng)意義的復(fù)方概念，而是采用離子鹽重構(gòu)的方式，將小檗堿帶正電的季銨結(jié)構(gòu)與UDCA帶負(fù)電的羧酸根穩(wěn)定配對(duì)，形成一種單一的、可控的、結(jié)構(gòu)明確的新化學(xué)實(shí)體。這種重構(gòu)改變了兩者在體內(nèi)的命運(yùn)，使整體分子呈現(xiàn)出遠(yuǎn)超單獨(dú)使用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性：UDCA的親脂性提高了小檗堿的穿膜效率、提高其吸收與暴露；小檗堿的AMPK激活作用與UDCA在腸肝循環(huán)中的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)形成互補(bǔ)，在能量代謝與慢性炎癥的交叉通路中產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性協(xié)同。更重要的是，離子鹽形式使這種協(xié)同成為可預(yù)測、可重復(fù)、可臨床驗(yàn)證的藥物，而不再依賴傳統(tǒng)藥材中成分配比的不確定性。

HTD1801的藥物價(jià)值并不來自傳統(tǒng)藥物的直接繼承，而來自對(duì)傳統(tǒng)活性分子的現(xiàn)代化再創(chuàng)造。中藥體系提供的是啟發(fā)，而不是成品；真正使其成為藥物的，是現(xiàn)代化學(xué)、現(xiàn)代藥動(dòng)學(xué)與現(xiàn)代臨床驗(yàn)證所構(gòu)成的完整體系。

03

中藥對(duì)現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的啟示

HTD1801的3期研究成功再次成為中藥成分在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中破繭成蝶的范例。中藥是否真的能成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的一條可行路徑？如果從歷史看，答案顯然是肯定的。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)打開了以天然產(chǎn)物為線索的抗瘧疾研究；紫杉醇改變了腫瘤藥物研發(fā)的格局；阿托伐他汀的母體結(jié)構(gòu)來自真菌代謝物；甚至一些成功的免疫類藥物也與傳統(tǒng)生物成分有間接聯(lián)系。天然產(chǎn)物為現(xiàn)代藥物化學(xué)提供了大量結(jié)構(gòu)模板，這些結(jié)構(gòu)往往具有高分子復(fù)雜度、立體選擇性強(qiáng)、靶點(diǎn)親和性高等特點(diǎn)，是人工設(shè)計(jì)難以直接生成的。

中藥體系中的許多化學(xué)成分本身就屬于天然產(chǎn)物大家族的成員，只是歷史上常因“復(fù)方復(fù)雜性”而難以進(jìn)入全球藥物研發(fā)的主流體系。過去幾十年里，許多“中藥現(xiàn)代化”的嘗試往往停留在宏觀層面，如保留完整配伍體系或試圖以傳統(tǒng)加工方式維持療效，這些路徑在現(xiàn)代意義上難以實(shí)現(xiàn)量化和機(jī)制明確，因此經(jīng)常無法進(jìn)入國際標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)體系。

HTD1801則走了完全不同的路。它是一種來源于傳統(tǒng)成分，但經(jīng)歷合理改造的藥物。從這個(gè)角度說，中藥啟發(fā)的藥物設(shè)計(jì)并不是回到傳統(tǒng)，而是在現(xiàn)代工具、現(xiàn)代機(jī)制理論與現(xiàn)代制造能力的基礎(chǔ)上，對(duì)傳統(tǒng)素材的重新定義。這種模式需要適應(yīng)臨床試驗(yàn)的嚴(yán)苛、監(jiān)管體系的透明和藥品生產(chǎn)的可重復(fù)性，而HTD1801的成功說明這是完全可能的。

HTD1801不是對(duì)傳統(tǒng)的簡單回歸，也不是對(duì)現(xiàn)代體系的簡單補(bǔ)充，而是一種結(jié)合。中藥啟發(fā)的藥物并不是要復(fù)刻傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，而是要以現(xiàn)代化學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式解構(gòu)傳統(tǒng)素材，賦予其在當(dāng)下的科學(xué)系統(tǒng)里新的臨床價(jià)值。它不是孤例，而更像一個(gè)示范。如果這一模式最終能夠在更多疾病領(lǐng)域得到驗(yàn)證，那么天然產(chǎn)物啟發(fā)的藥物設(shè)計(jì)將在未來的創(chuàng)新藥體系中占據(jù)越來越穩(wěn)固的一席之地。

04

HTD1801未來可期

HTD1801的三項(xiàng)3期試驗(yàn)不僅證明了其作為一種口服小分子實(shí)現(xiàn)GLP-1時(shí)代之外的多通路代謝改善能力，更讓行業(yè)開始認(rèn)真評(píng)估它在實(shí)際市場競爭中的位置。傳統(tǒng)代謝病領(lǐng)域的對(duì)照參照物毫無疑問是SGLT2抑制劑，而其中最具代表性的即阿斯利康的達(dá)格列凈（Farxiga）。

根據(jù)公開財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，F(xiàn)arxiga在2025年第三季度全球銷售額達(dá)到21.4億美元，全年銷售額幾乎達(dá)到百億級(jí)別，已經(jīng)成為橫跨糖尿病、慢性腎病和心力衰竭三大適應(yīng)癥的超級(jí)品種。這樣的體量意味著，任何想要進(jìn)入同一市場的新藥，都必須面對(duì)一個(gè)已經(jīng)具備廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)、成熟指南地位和強(qiáng)大商業(yè)滲透力的對(duì)手。

在此背景下，HTD1801在HARMONY頭對(duì)頭試驗(yàn)中取得的數(shù)值優(yōu)勢，意義就不再局限于“非劣效”層面，而開始具備“可替代性”的討論基礎(chǔ)。尤其在糖尿病治療體系中，SGLT2的定位并非以HbA1c降幅見長，而是以心腎結(jié)局確立價(jià)值；相對(duì)而言，HTD1801的藥理結(jié)構(gòu)決定它更偏向綜合代謝調(diào)節(jié)，既能提供約1%–1.3%的HbA1c降幅，也能持續(xù)改善LDL-C、non-HDL-C、炎癥標(biāo)志物和肝臟相關(guān)指標(biāo)。盡管它目前尚未進(jìn)入心腎結(jié)局試驗(yàn)階段，但其代謝–炎癥交叉機(jī)制和在3期試驗(yàn)中的穩(wěn)定性，使其具備在未來向更廣泛的代謝譜系延伸的可能性。

如果從市場格局角度推演HTD1801的潛力，最值得關(guān)注的不是它是否能取代Farxiga，而是它是否能在一個(gè)已經(jīng)高度擁擠的市場中找到明確的臨床定位。在當(dāng)前的糖尿病治療分層中，GLP-1和SGLT2已成為兩條最強(qiáng)主線，而HTD1801的優(yōu)勢在于其完全不同的靶點(diǎn)邏輯和口服優(yōu)勢，使其具有進(jìn)入“非GLP-1時(shí)代”的人群層面機(jī)會(huì)：包括對(duì)GLP-1耐受性差、對(duì)胃腸反應(yīng)敏感、不愿接受注射方案或心腎功能邊界人群。

此外，HTD1801在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)中對(duì)肝臟指標(biāo)和炎癥指標(biāo)的改善，也為其未來向脂肪肝、早期MASH或代謝綜合征拓展留下了進(jìn)一步的空間。這與Farxiga多適應(yīng)癥擴(kuò)展的成功路徑有一定平行意義，但藥理機(jī)制完全不同，因此二者更可能在未來形成互補(bǔ)，而非直接替代關(guān)系。

HTD1801的三項(xiàng)3期成功則第一次讓該模式有了與MNC重磅藥物正面對(duì)話的可能性。未來，如果HTD1801能夠進(jìn)入國際市場、完成更多人群驗(yàn)證，并逐步探索更廣譜的代謝適應(yīng)癥，它不僅有機(jī)會(huì)在糖尿病治療中占據(jù)一席之地，也可能推動(dòng)整個(gè)行業(yè)重新審視天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中的戰(zhàn)略價(jià)值。

Ref.
1.Yan,D.J.HighTide’s First-In-Class Diabetes Contender Numerically Superior To Farxiga Glycemic Control.
2.Yang,W.et al.HighTide’s First-In-Class Diabetes Contender Numerically Superior To Farxiga Glycemic Control.Journal of Diabetes.2016,8,796-808.
3.Harrison,S.A.,Gunn,N.,Neff,G.W.et al.A phase 2,proof of concept,randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes.Nat Commun 12,5503(2021).

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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