腫瘤是一種全身性疾病，可以導(dǎo)致整個免疫系統(tǒng)發(fā)生許多功能性和組成性的變化。研究表明，免疫治療會觸發(fā)新的免疫反應(yīng)，而不是重新激活已有的免疫反應(yīng)。而且在腫瘤患者體內(nèi)，新的免疫反應(yīng)會被腫瘤抑制，甚至在腫瘤微環(huán)境以外的區(qū)域也是如此。因此，腫瘤的系統(tǒng)免疫情況也必須關(guān)注。

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陳列平教授在2018年的華人科學(xué)家大會上提出，腫瘤進(jìn)展中外周免疫的缺陷是minimal的，但Hanahan教授的綜述文章和這篇綜述則提出了相反的觀點，即腫瘤是一種全身性疾病。我們認(rèn)為，在腫瘤早期，外周免疫的缺陷可能是mininal的；但在腫瘤中晚期，外周免疫的缺陷或者紊亂是不可忽略的。題目提的“腫瘤到底會不會影響骨髓”，是不是也是同樣的道理？！

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腫瘤免疫領(lǐng)域主要關(guān)注腫瘤微環(huán)境的局部免疫反應(yīng)，然而免疫是多組織協(xié)調(diào)的。如果沒有與外周持續(xù)交流，局部抗腫瘤免疫反應(yīng)就不能存在。此外，幾乎每個免疫細(xì)胞亞群都涉及腫瘤生物學(xué)。因此，對腫瘤免疫反應(yīng)的深入理解，除了腫瘤微環(huán)境，還必須涵蓋整個外周免疫系統(tǒng)的所有免疫細(xì)胞譜系。

圖1 | 腫瘤負(fù)荷造成免疫組織系統(tǒng)性擾動。在多種腫瘤中，外周系統(tǒng)免疫都會受到擾動。在腫瘤發(fā)展過程中，骨髓、血液、脾臟和引流淋巴結(jié)形成一個不斷交流免疫網(wǎng)絡(luò)。a | 腫瘤患者骨髓造血傾向于產(chǎn)生更多幼稚中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，代價是樹突狀細(xì)胞的廣泛缺失（機制：G-CSF/STAT3通路活化，NF-κB/IRF8通路抑制）。在骨髓中，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及漿細(xì)胞也有減少的現(xiàn)象。b | 在腫瘤形成過程中，髓系細(xì)胞中的骨髓祖細(xì)胞群，抑制性未成熟單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被動員進(jìn)入血液循環(huán)；淋系細(xì)胞中CD4+ Treg和調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞在全身出現(xiàn)的頻率增加，且在浸潤到腫瘤前，Treg細(xì)胞會在外周發(fā)生特異性克隆性擴(kuò)增；樹突狀細(xì)胞及CD8+、CD4+ T 細(xì)胞的頻率和 T 細(xì)胞受體庫多樣性會降低。T 細(xì)胞對刺激反應(yīng)的能力缺陷；NK細(xì)胞的殺傷毒性能力也降低。c | 在小鼠模型中也觀察到幼稚中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和幼稚樹突狀細(xì)胞累積；樹突狀細(xì)胞和 T 細(xì)胞群豐度下降。d | 引流淋巴結(jié)與腫瘤有最直接的溝通，特征是單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞頻率增加，CD8+T 細(xì)胞減少?？偟膩碚f，在腫瘤免疫過程中，外周系統(tǒng)免疫向免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變，特征為抗炎細(xì)胞種類增加，抗腫瘤免疫關(guān)鍵調(diào)節(jié)物減少。MMP，多能祖細(xì)胞。

圖2 | 腫瘤免疫治療中的系統(tǒng)免疫應(yīng)答。有效的免疫應(yīng)答導(dǎo)致新的外周免疫反應(yīng)。圖中展示功能性抗腫瘤反應(yīng)依賴腫瘤微環(huán)境的外周免疫動力學(xué)。a | 在TME中，傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞攜帶腫瘤抗原并轉(zhuǎn)移至引流淋巴結(jié)，隨后通過形成直接突觸將抗原轉(zhuǎn)移至駐留傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞。由于慢性刺激、惡劣環(huán)境以及免疫抑制信號，TME中的 T 細(xì)胞達(dá)到終末耗竭狀態(tài)。功能失調(diào)的 T 細(xì)胞導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷的線粒體聚集，在不可逆的表觀遺傳作用下，導(dǎo)致CD109和CD38上調(diào)。因此，有效的抗腫瘤應(yīng)答必須依賴其他來源的功能性 T 細(xì)胞。b | 阻斷PD1和PD-L1免疫檢查點的療法增加引流淋巴結(jié)中傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞和幼稚 T 細(xì)胞之間的互作，造成CD28共刺激，使具有新抗原特異性的 T 細(xì)胞啟動和快速擴(kuò)增。阻斷檢查點也會導(dǎo)致 T 細(xì)胞在循環(huán)中的增殖。擴(kuò)增的外周 T 細(xì)胞最終造成TME浸潤和功能性細(xì)胞毒性，并表達(dá)抗原特異性活化的標(biāo)志物。CD40激活造成多發(fā)的新生免疫應(yīng)答，免疫檢查點阻斷的情況下導(dǎo)致傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞活化，啟動新的 T 細(xì)胞反應(yīng)，從而取代腫瘤內(nèi)耗盡 T 細(xì)胞克隆。

圖3 | 腫瘤背景下繼發(fā)性免疫挑戰(zhàn)。不與腫瘤共享抗原，并驅(qū)使免疫反應(yīng)遠(yuǎn)離腫瘤微環(huán)境的現(xiàn)象揭示腫瘤宿主功能障礙。a | 荷瘤小鼠面臨各種挑戰(zhàn)，包括免疫、細(xì)菌和病毒感染，以及含有未在腫瘤中表達(dá)的新抗原，使CD8+ T 細(xì)胞增殖和分化遲緩，抗體反應(yīng)受損。

圖3b | 從機制上，其中有些挑戰(zhàn)（如細(xì)菌感染）與全身樹突狀細(xì)胞缺乏或活化受損有關(guān)。腫瘤中樹突狀細(xì)胞損傷的確切驅(qū)動因素仍在研究中，但血液循環(huán)中增加的IL-6誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞凋亡改變。激活樹突狀細(xì)胞（抗CD40）或增加其豐度（FLT3L）的免疫治療干預(yù)已恢復(fù)CD8+ T 細(xì)胞的增殖和分化。圖3和圖2注釋：cDC，常規(guī)樹突狀細(xì)胞；LCMV，淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒。ICI，免疫檢查點抑制劑；M-MDSC，單核髓系來源的抑制細(xì)胞；PMN-MDSC，多形核髓系來源的抑制細(xì)胞。上標(biāo)M表示該觀察是在轉(zhuǎn)移性疾病中進(jìn)行的，而NM是在非轉(zhuǎn)移性疾病中進(jìn)行的。