分子分型指導(dǎo)HR+/HER2+乳腺癌精準(zhǔn)治療。

激素受體陽性/HER2陽性（HR+/HER2+）乳腺癌是一種由雌激素受體（ER）與HER2信號(hào)通路共同驅(qū)動(dòng)的獨(dú)特臨床亞型。盡管“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療”的雙靶聯(lián)合方案已成為HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，但大量臨床研究證實(shí)，HR+/HER2+患者群體對(duì)其反應(yīng)不佳，療效顯著低于HR-/HER2+患者[1]。這一差異不僅揭示了該亞型獨(dú)特的生物學(xué)本質(zhì)，也凸顯了其背后未被滿足的治療需求。

HR+/HER2+乳腺癌具有高度異質(zhì)性，其中約30%為PAM50分型中的HER2富集（HER2-E）亞型，對(duì)現(xiàn)有HER2靶向治療較為敏感；而其余約70%表現(xiàn)為管腔樣表型，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向治療反應(yīng)有限，其耐藥機(jī)制與ER和HER2信號(hào)通路之間復(fù)雜的交叉作用密切相關(guān)。因此，突破當(dāng)前治療困境的關(guān)鍵在于系統(tǒng)解析其分子異質(zhì)性，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)能夠協(xié)同阻斷ER、HER2及其關(guān)鍵下游通路（如CDK4/6、PI3K等）的多靶點(diǎn)聯(lián)合策略[2]。MUKDEN 01研究作為該方向的先行探索，證實(shí)了“來曲唑+達(dá)爾西利+吡咯替尼”這一無化療聯(lián)合方案的可行性，其病理完全緩解（pCR）率達(dá)30.4%，為去化療策略提供了早期臨床依據(jù)。

在此背景下，2025年3月，國(guó)際期刊

Signal Transduction and Targeted Therapy

研究設(shè)計(jì)

本研究共納入280例中國(guó)HR+/HER2+乳腺癌患者，經(jīng)篩選后211例進(jìn)入最終分析，其中訓(xùn)練集131例（含96例新輔助治療）、驗(yàn)證集80例。研究聚焦三種新輔助治療方案療效比較：（1）ADC+TKI組（27例）：抗HER2抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合TKI治療方案，pCR率達(dá)55.6%；（2）Chemo+Tar組（46例）：化療聯(lián)合抗HER2靶向治療方案，pCR率為32.6%；（3）ET+CDKi+Tar組（23例）：內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑及抗HER2靶向治療，pCR率達(dá)47.8%。采用pCR作為療效指標(biāo)。

圖1. mRNA亞型及其與HR+/HER2+乳腺癌隊(duì)列臨床特征的關(guān)聯(lián)

研究結(jié)果

四種MUKDEN亞型的獨(dú)特生物學(xué)特征

通過對(duì)131個(gè)訓(xùn)練樣本進(jìn)行非負(fù)矩陣分解（NMF）聚類分析，我們確定了HR+/HER2+乳腺癌的四種分子亞型：MUKDEN I（n=41）、MUKDEN II（n=38）、MUKDEN III（n=30）和MUKDEN IV（n=22），每種亞型均具有獨(dú)特的基因表達(dá)譜。

各亞型通路特征鮮明：MUKDEN I表現(xiàn)為HER2通路與HIF-1信號(hào)（缺氧微環(huán)境）共同激活；MUKDEN II以ER通路激活為主；MUKDEN III呈現(xiàn)顯著的免疫激活狀態(tài)；而MUKDEN IV則具有高度異質(zhì)性，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、PI3K-AKT、Wnt等多條與不良預(yù)后及耐藥相關(guān)的信號(hào)通路。這一分子分型框架深刻揭示了HR+/HER2+乳腺癌的異質(zhì)性，為后續(xù)針對(duì)不同亞型制定精準(zhǔn)治療策略奠定了關(guān)鍵的分子基礎(chǔ)。

圖2. 四種MUKDEN亞型臨床特征和臨床治療信息

四種MUKDEN亞型特征與新輔助治療反應(yīng)

在四種MUKDEN亞型中，患者的基線年齡、病理分級(jí)或臨床分期均未觀察到顯著差異，但各亞型對(duì)治療的反應(yīng)存在明顯異質(zhì)性。具體而言，若根據(jù)MUKDEN分型為每個(gè)亞型匹配最佳治療策略，總體pCR率可達(dá)到68.5%。這一發(fā)現(xiàn)在44例獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中得到了進(jìn)一步證實(shí)。研究結(jié)果表明，MUKDEN分子分型體系能夠有效預(yù)測(cè)HR+/HER2+乳腺癌患者對(duì)新輔助治療的敏感性。

為深入理解不同治療敏感性的影響因素，研究者比較了ADC+TKI、Chemo+Tar及ET+CDKi+Tar亞組中敏感與非敏感患者的特征。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞受體（TCR）、B細(xì)胞受體（BCR）、PD-L1及HIF-1信號(hào)通路在ADC+TKI敏感組中顯著富集，而ER信號(hào)通路則主要富集于ET+CDKi+Tar敏感組。這些發(fā)現(xiàn)與前期對(duì)四種MUKDEN亞型的分析結(jié)果高度一致，且完美契合各亞型對(duì)不同新輔助治療方案的反應(yīng)規(guī)律。

MUKDEN I亞型中ERBB2富集與HIF-1信號(hào)通路上調(diào)的特征分析

MUKDEN I亞型呈現(xiàn)獨(dú)特的分子特征：同時(shí)存在ERBB2基因富集和HIF-1信號(hào)通路激活。研究發(fā)現(xiàn)該亞型對(duì)抗HER2治療的敏感性與ERBB2表達(dá)水平顯著相關(guān)，且抑制HIF-1通路能有效阻斷腫瘤類器官增殖，提示聯(lián)合靶向HER2與HIF-1通路可能是該亞型的潛在治療策略。

圖3. MUKDEN I亞型激活的HIF-1信號(hào)通路和ERBB2因子

MUKDEN II亞型雌激素相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)的特征分析

MUKDEN II亞型呈現(xiàn)出以ER信號(hào)通路顯著激活的分子特征，其ESR1、CCND1等雌激素及細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)伴隨免疫相關(guān)通路的系統(tǒng)性抑制。這種獨(dú)特的生物學(xué)特性直接影響了該亞型對(duì)不同治療方案的敏感性：其中ADC+TKI方案療效有限，而ET+CDKi+Tar方案則展現(xiàn)出顯著更好的治療效果。這一現(xiàn)象在機(jī)制上可歸因于該治療方案精準(zhǔn)匹配了該亞型依賴的雙信號(hào)通路激活特征。

進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)，使用他莫昔芬進(jìn)行雌激素通路單藥干預(yù)即可有效抑制該亞型腫瘤類器官的生長(zhǎng)，這為針對(duì)MUKDEN II亞型采用以雌激素受體靶向?yàn)楹诵牡木珳?zhǔn)治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

圖4.MUKDEN II和III亞型的微環(huán)境及分子特征分析

MUKDEN III亞型的免疫調(diào)節(jié)特征

MUKDEN III亞型是典型的免疫調(diào)節(jié)亞型，其腫瘤微環(huán)境具有以下顯著特征：免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平顯著升高，多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)上調(diào)，且腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度明顯增加。該亞型對(duì)現(xiàn)有治療方案呈現(xiàn)差異化反應(yīng)：ET+CDKi+Tar方案療效有限，而ADC+TKI方案展現(xiàn)出卓越療效（接近100%的pCR率）。這種治療敏感性差異的機(jī)制在于ADC藥物可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性等免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，恰好匹配該亞型高度免疫激活的微環(huán)境特征。

這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了MUKDEN III亞型獨(dú)特的免疫生物學(xué)特性，更為其精準(zhǔn)治療提供了明確方向：ADC+TKI方案是該亞型的優(yōu)選策略，同時(shí)針對(duì)高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制療法也展現(xiàn)出潛在價(jià)值。

MUKDEN IV亞型的高度異質(zhì)性特征

MUKDEN IV亞型被定義為高度異質(zhì)性亞型，其特征為多條促癌信號(hào)通路同時(shí)異常激活。該亞型特異性高表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因（如IGF1、EGFR等），并呈現(xiàn)Wnt信號(hào)通路及干細(xì)胞特性相關(guān)通路的顯著上調(diào)。微環(huán)境分析顯示其富含內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等基質(zhì)成分。

研究首次發(fā)現(xiàn)該亞型中PI3K-AKT信號(hào)通路與ECM-受體相互作用通路存在顯著正相關(guān)性。值得注意的是，抑制PI3K-AKT通路可有效抑制該亞型腫瘤類器官的增殖能力，這為針對(duì)這一難治亞型開發(fā)聯(lián)合治療策略提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該亞型的多重通路共激活特征提示，單一靶向治療可能療效有限，需要采用同時(shí)靶向多條信號(hào)通路的聯(lián)合治療策略。

圖5. MUKDEN IV亞型的高度異質(zhì)性特征

基于免疫組化構(gòu)建的HR+/HER2+乳腺癌四種亞型分型系統(tǒng)

本研究成功構(gòu)建了一套基于免疫組化（IHC）的HR+/HER2+乳腺癌分子分型實(shí)用系統(tǒng)。針對(duì)四種MUKDEN亞型，分別確立了特異性標(biāo)志物：PFKP（MUKDEN I）、GFRA1（MUKDEN II）、CD8A（MUKDEN III）和KRT5（MUKDEN IV），并制定了逐級(jí)判讀的分型流程。經(jīng)驗(yàn)證，該IHC分型與基于mRNA的分子分型具有高度一致性（κ系數(shù)=0.727），總體符合率達(dá)80%。這一成果為MUKDEN分型系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化提供了可靠且易推廣的實(shí)用工具。

總結(jié)

本研究成功建立了HR+/HER2+乳腺癌的分子分型系統(tǒng)（MUKDEN I-IV），揭示該亞型存在顯著的生物學(xué)異質(zhì)性。通過轉(zhuǎn)錄組分析鑒定出四種特征明確的亞型：HER2富集型、ER激活型、免疫調(diào)節(jié)型和高度異質(zhì)型，各亞型具有獨(dú)特的信號(hào)通路激活模式。針對(duì)不同亞型特征，研究提出了相應(yīng)的精準(zhǔn)治療策略，包括強(qiáng)化抗HER2治療、雙通路阻斷、免疫治療及多靶點(diǎn)聯(lián)合方案。為解決臨床轉(zhuǎn)化難題，研究還開發(fā)了與mRNA分型高度一致的免疫組化檢測(cè)方案，為臨床實(shí)踐提供了經(jīng)濟(jì)高效的分型工具。

該分型體系有望推動(dòng)HR+/HER2+乳腺癌的個(gè)體化治療，改善患者臨床預(yù)后。盡管存在樣本量有限、回顧性研究等局限，但這項(xiàng)工作為突破當(dāng)前治療瓶頸提供了重要的分子基礎(chǔ)和方法學(xué)支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Schettini F, et al. HER2-enriched subtype and pathological complete response in HER2-positive breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2020 Mar;84:101965.

[2] Debien V, et al. Optimizing treatment for HER2-positive HR-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102529.

[3] Liu C, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 26;10(1):97.

審批編號(hào)：CN-173886 有效期至：2026-12-04
本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。