前幾日，Nature 公布了 2025 年度科學(xué)相關(guān)十大人物榜單，匯集對(duì)今年科學(xué)界重要發(fā)現(xiàn)、發(fā)展趨勢(shì)有舉足輕重作用的人物。

值得一提的是，榜單中首次納入了一位身份為「患者」的人物。更特別的是，這位患者年僅一歲出頭。

圖源：Nature

然而，他的經(jīng)歷非比尋常：一出生即患有極其罕見的致命遺傳病，一群頂尖學(xué)者借助全球最尖端的醫(yī)療技術(shù)，為他量身定制開發(fā)出全球唯一的療法，不僅成功拯救了他的生命，還推動(dòng)相關(guān)政府機(jī)構(gòu)制定全新的監(jiān)管路線圖。

他就是全球首例接受個(gè)性化 CRISPR 基因療法的患者——KJ Muldoon。

患兒情況

患兒名叫KJ Muldoon，患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這是一種遺傳代謝病，迄今全球公開報(bào)告病例僅數(shù)百人。

攜帶相關(guān)基因突變者可能在任何年齡段發(fā)病，出現(xiàn)不同程度的高氨血癥、代謝性腦病及肝病。其中，新生兒期就發(fā)病的人，病情多進(jìn)展迅速，病死率高，50%者無法活到成年。

2024年8月，KJ Muldoon出生的第二天，就出現(xiàn)了嗜睡、呼吸窘迫、肌肉僵硬等癥狀。他的胳膊若被抬起，松開后就會(huì)顫抖著垂落到身體一側(cè)。血檢提示，他體內(nèi)的氨含量達(dá)到危險(xiǎn)水平。

一周不到，基因測(cè)序結(jié)果出來了。醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)確認(rèn)KJ Muldoon攜帶源自父母雙方的基因突變，診斷為CPS1缺乏癥。

別無選擇，基因編輯療法獲FDA一周批準(zhǔn)

過往，針對(duì)該病的治療方案極有限，僅僅是嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)攝入；服用藥物、接受透析，去除體內(nèi)不斷積聚的氨；以及根據(jù)病情、做肝移植。5個(gè)月大時(shí)，KJ Muldoon被列入肝移植名單。據(jù)美國(guó)相關(guān)規(guī)定，患兒滿1歲或達(dá)到一定體重，才能做此類手術(shù)。

但KJ Muldoon很可能等不到，因?yàn)樗那闆r非常兇險(xiǎn)，即使攝入微量蛋白質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致血液中氨濃度激增。每經(jīng)歷1小時(shí)高血氨狀態(tài)，大腦就會(huì)遭受不可逆損傷。

在這種情況下，負(fù)責(zé)患兒的醫(yī)生費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）代謝病專家Rebecca Ahrens-Nicklas幾天后聯(lián)系了基因治療先驅(qū)Kiran Musunuru（Verve Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人）尋求幫助。在這一背景下，一個(gè)跨學(xué)科，跨越多家技術(shù)公司的團(tuán)隊(duì)成立了。此次研究由NIH直接資助，Acuitas Therapeutics提供LNP技術(shù)、Integrated DNA Technologies提供gRNA合成、Aldevron負(fù)責(zé)mRNA生產(chǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)很早就與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）溝通，“他們意識(shí)到這是一個(gè)特殊情況”。Musunuru說，“KJ當(dāng)時(shí)病情極其危重，常規(guī)流程已來不及。當(dāng)他6個(gè)月大時(shí)，我們正式向FDA提交了申請(qǐng)，僅一周就獲得批準(zhǔn)?！?/p>

2025年2月，6個(gè)月大的KJ接受了低劑量治療，隨后在3月和4月接受了更大劑量治療。目前他已能在減少其他藥物用量的情況下，攝入更多蛋白質(zhì)。

業(yè)內(nèi)看法：為罕見病治療提供了新思路

在近日召開的新聞發(fā)布會(huì)上，美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院的Rebecca Ahrens-Nicklas表示，這是首次為個(gè)體患者設(shè)計(jì)針對(duì)致病突變的基因編輯治療方法?！八扬@現(xiàn)出一些早期獲益跡象，但目前判斷治療效果為時(shí)尚早?！?/strong>

研究團(tuán)隊(duì)成員、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Kiran Musunuru表示，他們盡快公布細(xì)節(jié)是希望能夠激勵(lì)同行?！昂敛豢鋸埖卣f，這就是醫(yī)學(xué)的未來?！彼a(bǔ)充說，“這是將基因編輯療法應(yīng)用于治療各類罕見遺傳病的第一步。目前這些疾病幾乎沒有任何在研療法。”

然而，個(gè)性化治療成本可能更高。Musunuru表示無法給出KJ治療的確切費(fèi)用，因?yàn)橄嚓P(guān)公司承擔(dān)了大部分成本，但他相信價(jià)格會(huì)下降?！半S著技術(shù)進(jìn)步，規(guī)模效應(yīng)將顯現(xiàn)，預(yù)計(jì)成本將降低幾個(gè)數(shù)量級(jí)?！?/p>

此前個(gè)性化基因療法發(fā)展受阻，部分原因是監(jiān)管機(jī)構(gòu)將針對(duì)同一基因不同突變的療法視為獨(dú)立產(chǎn)品，要求企業(yè)每次都要重新走審批流程。但當(dāng)前監(jiān)管趨勢(shì)轉(zhuǎn)向平臺(tái)化審批，即對(duì)某種疾病的治療方式給予整體批準(zhǔn)，不論其針對(duì)的是哪種具體突變。英國(guó)遺傳病聯(lián)盟的Nick Meade表示：“KJ接受的基于平臺(tái)的CRISPR基因編輯療法，為治療最罕見的疾病提供了可擴(kuò)展方案，終于讓數(shù)千家庭看到了曙光。”

針對(duì)這一事件，華大集團(tuán)CEO、生物學(xué)博主尹燁也發(fā)表了自己的看法。

當(dāng)9月大的馬爾多恩在病床上酣睡時(shí)，全世界的生物學(xué)家、醫(yī)學(xué)家、倫理學(xué)家都在屏息凝視。這個(gè)在襁褓中的嬰兒可能還不知道，自己正站在了人類對(duì)抗遺傳病的嶄新邊界上。

在這場(chǎng)身份學(xué)離當(dāng)中，最令人動(dòng)容的不僅僅是技術(shù)本身，他從確診到手劑的治療就是半年的時(shí)間，打破了一個(gè)傳統(tǒng)的藥物動(dòng)輒10年的這樣的一個(gè)流程，科研團(tuán)隊(duì)突破性的把氣胞建膜、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)工藝等環(huán)節(jié)能并行的全病性同步推進(jìn)。

當(dāng)定制藥物在情人節(jié)獲得批準(zhǔn)的時(shí)候，這個(gè)特殊的禮物不僅承載著這個(gè)父母的殷切期盼，更驗(yàn)證著科學(xué)功能起在倫理框架內(nèi)的爆發(fā)式創(chuàng)新的可行性。

如今三個(gè)月過去了，治療數(shù)據(jù)顯示這位小患者的血壓濃度已經(jīng)回落到安全閾值，曾經(jīng)僵硬的四肢已經(jīng)開始能夠自由活動(dòng)，雖然醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)非常謹(jǐn)慎的不敢用治愈，但是我想這個(gè)結(jié)果已經(jīng)勝過了千言萬語。

這次治療也開創(chuàng)了多方資金共擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新模式，這為破解孤兒藥研發(fā)到上市的經(jīng)濟(jì)困局也給了一個(gè)新的思路。

當(dāng)定制化的基因療法從科幻走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，我們也要警惕，這種技術(shù)商業(yè)化可能加劇的醫(yī)療資源不平等。在這場(chǎng)革命性的醫(yī)學(xué)案例中，我們既為馬爾頓的命運(yùn)的轉(zhuǎn)折歡欣鼓舞，也要清醒的認(rèn)識(shí)到前科技的雙刃劍本質(zhì)。比如說大量的嬰兒如果都能定制了怎么辦？

結(jié)語：

KJ案例不僅代表了體內(nèi)基因編輯技術(shù)突破，更是監(jiān)管創(chuàng)新與多學(xué)科協(xié)作的典范。從構(gòu)建替代細(xì)胞模型、優(yōu)化堿基編輯器到加速審批，團(tuán)隊(duì)在極短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化療法從設(shè)計(jì)到臨床”的全流程驗(yàn)證。盡管長(zhǎng)期安全性和可推廣性還需要研究（此次個(gè)體案例花費(fèi)超過100萬美元），此案例為罕見病基因治療提供了可復(fù)制的范式。

新浪醫(yī)藥綜合自創(chuàng)新藥、中國(guó)科學(xué)報(bào)、生物制藥小編

加入讀者交流群：

商 務(wù) 合 作 ：楊小雨 15210041717