酯、硫酯和大環(huán)內酯是有機合成中的基本結構單元，不僅是酰基轉移過程的關鍵中間體，還在生物活性分子、農用化學品和先進材料中發(fā)揮重要作用，因此其制備方法的創(chuàng)新一直備受關注。

酰氟作為穩(wěn)定的酰基轉移試劑重新受到關注，其穩(wěn)定性優(yōu)于酰氯、反應活性高于酸酐，是選擇性?；睦硐脒x擇。但現(xiàn)有酰氟生成方法（如氰尿酰氟、二乙胺基三氟化硫（DAST）、氟化硫酰（SO?F?）等）具有強腐蝕性、價格昂貴，且需原位合成或專用設備進行安全操作。作者團隊此前首次將 TFPN 用作無外消旋化的肽合成偶聯(lián)試劑，通過瞬時酰氟中間體實現(xiàn)反應，該體系在溫和條件下對位阻胺表現(xiàn)出優(yōu)異反應活性。

近期， Dou Zhang等人 開發(fā)了一種由3,4,5,6 - 四氟鄰苯二甲腈（TFPN）介導的酯化策略，可在極短反應時間內高效合成酯、硫酯和大環(huán)內酯。該方法的核心是利用原位生成的酰氟作為瞬時中間體，從而規(guī)避了傳統(tǒng)活化物種存在的穩(wěn)定性限制。此方法對結構多樣的底物表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團耐受性，包括能完全保留立體化學結構的手性分子。值得注意的是，利用該方案可高效構建中環(huán)大環(huán)內酯。該平臺操作簡便且具有可擴展性，在生物活性分子的后期官能化、生物綴合以及聚合物化學領域展現(xiàn)出實用的多功能性，凸顯了其廣泛的合成應用價值。 【

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反應條件優(yōu)化

研究以4 - 溴苯甲酸（1a）和4 - 甲氧基苯酚（2c）為模型底物，評估TFPN 介導的酯化反應。最初直接一步反應的酯產物收率較低；采用標準酰胺合成條件下的一鍋兩步法，未添加堿時反應 60 分鐘，目標酯收率為 56%。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)添加堿可顯著提高產物收率，在一鍋法中加入適量堿后，收率雖僅適度提升至 78%，但反應時間從 60 分鐘大幅縮短至5 分鐘。

溶劑：通過系統(tǒng)的溶劑篩選，確定二甲基亞砜（DMSO）為最優(yōu)溶劑，使用 4 - 二甲胺基吡啶（DMAP）作為堿時，反應 5 分鐘收率可達 95%；而使用二氯甲烷（DCM）、甲苯、乙腈（MeCN）、四氫呋喃（THF）等溶劑時，收率分別為 61%、23%、48%、43%，且反應時間顯著延長。

堿：當在DMSO 中室溫下使用1.2 當量的N,N - 二異丙基乙胺（DIPEA）與 TFPN 搭配時，目標酯收率達到 98%；若減少 DIPEA 用量至 0.21 當量，收率降至 75%；使用 N - 甲基咪唑（NMI）、4 - 吡咯烷基吡啶（PPY）作為堿時，收率分別為 73%、92%。

底物適用范圍

羧酸衍生物的適用范圍：在優(yōu)化后的反應條件下，研究探究了羧酸衍生物與3,4 - 二甲基苯酚（2ah）的酰化反應范圍。帶有給電子和吸電子取代基的芳香族羧酸均能在5-10 分鐘內順利反應，對應的酯收率為 88%-99%（3a-3e）；酸敏感的縮醛保護基在反應中保持完整，成功得到收率為 88% 的酯 3d；噻吩、吲哚、喹啉、噻唑衍生的雜環(huán)羧酸均具有兼容性，順利生成對應產物（3f-3i）；α,β- 不飽和羧酸偶聯(lián)過程中未觀察到 Z/E 異構體（3j）；脂肪族羧酸也表現(xiàn)出良好的反應活性，酯 3k-3p 的收率為 82%-93%。

此外，與生物相關的羧酸類分子及藥物（包括丙磺舒 1e、非布司他 1i、布洛芬 1k、吲哚美辛 1l、舒林酸 1m、脫氫膽酸 1n）均能與 2ah 反應，收率令人滿意；N - 保護苯丙氨酸（1o）轉化率優(yōu)異，且α- 立體中心保留度高（3o）；即使是位阻較大的底物（如 1 - 金剛烷羧酸 1p），雖反應時間略有延長，但仍能獲得合理收率。該方法還可實現(xiàn)生物相關官能團的官能化，包括熒光染料（香豆素 1q）和親和標簽（生物素 1r），它們成功與酪氨酸和絲氨酸側鏈綴合，其中 3q 收率較低，原因是香豆素衍生的酰氟生成效率不高。

酚和醇衍生物的適用范圍：以4 - 溴苯甲酸（1a）為代表性底物，探究了酚和醇的反應范圍。帶有給電子取代基（2b、2c、2i、2j）和吸電子取代基（2d-2h、2k-2n）的酚類均能高效酯化，目標產物收率為 87%-99%；該反應具有出色的可擴展性，7.5 mmol 的 1a 在 10 分鐘內可得到 2.17 g 酯 4i，收率 95%；即使是位阻較大的 2,4,6 - 三甲基苯酚（2j），也能在 5 分鐘內完全轉化；萘酚（2o）、4 - 羥基吡啶（2p）、8 - 羥基喹啉（2q）均能高效參與反應，收率優(yōu)異。

在 TFPN 介導的偶聯(lián)條件下，僅需1.5 當量的醇，在5-10 分鐘內即可實現(xiàn)定量轉化（4r-4ad）。雜環(huán)（2w）、雙鍵（2x）、三鍵（2y）均具有良好的兼容性；二級醇（如異丙醇 2z、環(huán)庚醇 2aa、薄荷醇 2ab）能高效轉化為目標酯，收率優(yōu)異；全氟醇盡管親核性較低，但仍可作為有效底物，酯 4ac 和 4ad 收率優(yōu)異。值得注意的是，該方法可用于修飾復雜甾體底物，如膽固醇（2ae）和諾龍（2af），成功生成 4ae 和 4af（諾龍苯丙酸酯）；熒光標簽 Solvent Red 23（2ag）與 1a 順利偶聯(lián)，生成功能化酯 4ag。

硫酯合成的適用范圍：帶有給電子和吸電子基團的結構多樣的硫酚（5a-5h）以及脂肪族硫醇（5i-5o），均能在10 分鐘內高效轉化為相應的硫酯，收率為 85%-99%；對苯二甲酸等二元羧酸與硫醇反應也能高效進行，生成硫酯 6j，體現(xiàn)了該方案廣泛的底物范圍；烷基硫醇在室溫下具有良好的兼容性，轉化率優(yōu)異（6i-6p）；盡管存在位阻，二級硫醇（5m）和三級硫醇（5n）仍保持高反應效率；生物相關硫醇（如半胱氨酸衍生物）反應活性顯著，目標硫酯 6o 和 6p 的收率分別為 93% 和 99%；由手性氨基酸合成的肽硫酯，經手性高效液相色譜（HPLC）分析確認，α- 立體中心完全保留構型（6p）。

中、大環(huán)內酯化反應：在乙腈（MeCN）中 70℃下使用PPY作為堿，可獲得收率滿意的大環(huán)內酯化產物，且未觀察到二聚化現(xiàn)象。5-6 元內酯反應活性極高，分離收率約為 90%（8a-8c），推測這是由于有利的構象限制；該方案成功擴展至中環(huán)體系（7-11 元大環(huán)內酯，8d-8h），無低聚化途徑的跡象；芳香族羧酸生成大環(huán)內酯的收率為 81%-84%；相比之下，脂肪族底物效率較低，尤其是 α,β- 不飽和羧酸，反應 40 小時后目標產物收率僅為 47%（8h），這可能與產物的不穩(wěn)定性有關。

對于蓖麻油酸（7i）和 15 - 羥基十五烷酸（7j）的大尺寸大環(huán)內酯化反應，在濃度為 3 mM 時觀察到二聚體副產物（8i′和 8j′）；當濃度稀釋至 2 mM 時，僅生成分子內環(huán)化產物（8i 和 8j），這表明濃度對反應路徑至關重要：較高濃度有利于通過碰撞形成二聚體，而較低濃度則促進分子內環(huán)化。

作者開發(fā)了一種由TFPN 介導的統(tǒng)一平臺，通過羧酸的一鍋法連續(xù)活化和偶聯(lián)步驟，可高效制備酯、硫酯和大環(huán)內酯。該策略利用原位生成的酰氟作為瞬時中間體，規(guī)避了傳統(tǒng)活性物種的不穩(wěn)定性和繁瑣純化過程，從而極大地擴展了兼容羧酸底物的范圍。此方法具有優(yōu)異的底物兼容性，可用于藥物候選物的多樣化修飾、生物綴合以及功能聚合物合成；能夠構建位阻酯和硫酯，同時保留手性底物的立體化學完整性。此外，該方法的合成應用價值通過結構復雜分子的后期官能化以及高效合成 8-13 元環(huán)的大環(huán)內酯化反應得到了充分體現(xiàn)。

參考資料：A TFPN-mediated acyl fluoride platform: efficient synthesis of esters, thioesters, and macrolactones from carboxylic acids with diverse nucleophiles?；Dou Zhang, Peng Shen, Yao Zhang, Qiuyi Zheng, Jiahui Zhang, Chunyu Han, * Silin Xu* and Jinhua Yang *；

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,2025,12, 5414-5420。

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  https://doi.org/10.1039/D5QO00651A

• https://doi.org/10.1039/D5QO00651A