撰文|亦

癌癥通常被認為是單個突變細胞擴增的產物【1】。然而，對早期結直腸癌（CRC）病變的分析表明，腫瘤可能起源于多個遺傳學上不同的細胞群體【2,3】。在患者體內檢測多克隆腫瘤起始具有挑戰(zhàn)性，因為需要趕在克隆擴張掩蓋多樣性之前對早期病變進行分析。

近日，來自斯坦福大學醫(yī)學院的Christina Curtis、Michael P. Snyder和James M. Ford團隊合作，共同在Nature上發(fā)表了 文章Polyclonal origins of human premalignant colorectal lesions。 該研究通過對家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者結直腸癌發(fā)生全過程的系統(tǒng)分析，結合群體基因組和單隱窩測序，首次在患者群體水平上系統(tǒng)證明：相當比例的癌前息肉（40%的良性息肉和28%的異型增生息肉）起源于多個結腸隱窩，即具有多克隆起源。 這一發(fā)現重塑了我們對腫瘤起始事件的理解，表明細胞內在的驅動突變本身可能不足以完全解釋腫瘤發(fā)生，微環(huán)境和組織層面的因素在早期癌癥進化中同樣至關重要。

研究團隊收集了6名FAP患者的正常黏膜、良性息肉、異型增生息肉和惡性腺癌共123份樣本，進行了全基因組和/或全外顯子組測序。 盡管幾乎所有息肉都攜帶典型的結直腸癌驅動突變（如APC、KRAS），但許多息肉中這些突變并非存在于所有細胞（即非克隆性），甚至在一個息肉中存在多個不同的APC突變，暗示其起源可能并非單一細胞 。

為探究這一現象，研究者通過計算每個樣本中克隆性單核苷酸變異（SNV）的數量，推斷其細胞群體的最近共同祖先（MRCA）存在時間。分析發(fā)現， 40%的良性息肉和28%的異型增生息肉具有非常早期的MRCA（相當于<1歲齡），表明它們是多克隆起源，即由多個早期已分化的隱窩共同參與形成 。這些多克隆樣本中缺乏顯著的克隆突變峰，且驅動突變（如APC、KRAS）的等位基因頻率顯著低于單克隆息肉，說明這些突變在多克隆息肉中并未驅動全面的克隆擴張，可能僅為亞克隆事件。

為獲得更直接的細胞譜系證據，研究者進一步對兩名FAP患者的病變進行了單隱窩全基因組測序。結果顯示， 一個典型息肉（FAP03_P2）中20個隱窩的突變譜高度異質，所有隱窩間無共享的體細胞突變，其系統(tǒng)發(fā)育樹呈現“無主干、長末端分支”的典型多克隆結構 。該息肉中發(fā)現的三個獨立APC截短突變分別存在于不同亞克隆中，無一為所有隱窩共有。與此形成鮮明對比的是一個腺癌樣本（FAP01_T3），其所有隱窩共享大量突變，系統(tǒng)發(fā)育樹具有明顯的主干，符合單克隆擴張模式。

進一步分析發(fā)現， 多克隆息肉內部并非均質，而是存在“補丁化”的克隆結構 。 例如，在息肉FAP03_P2中，某一區(qū)域（R4）的所有隱窩共享1025個突變和一個特定的APC突變，表明在多克隆起源的宏觀背景下，局部區(qū)域仍可因獲得優(yōu)勢驅動突變而發(fā)生單克隆性擴張，形成“息肉中的息肉”。

綜上所述，這項研究 通過整合群體基因組學和單細胞水平的高分辨率測序，有力證明了人類結直腸癌前病變的多克隆起源是一種普遍現象 。這一發(fā)現對經典的腫瘤單克隆起源模型提出了挑戰(zhàn)，強調了細胞間相互作用、微環(huán)境因素以及遺傳多樣性在腫瘤起始階段的重要作用，為癌癥預防和早期干預策略提供了新的理論基礎。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09930-y

制版人： 十一

參考文獻

1. Nowell, P. C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194, 23–28 (1976).

2. Novelli, M. R. et al. Polyclonal Origin of Colonic Adenomas in an XO/XY Patient with FAP.Science272, 1187–1190 (1996).

3. Thirlwell, C. et al. Clonality assessment and clonal ordering of individual neoplastic crypts shows polyclonality of colorectal adenomas.Gastroenterology138, 1441–1454 (2010).

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