2025年12月13日，美國弗吉尼亞理工大學(xué)Michelle H Theus在Brain, Behavior, and Immunity發(fā)表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)的門區(qū)中間神經(jīng)元丟失和顆粒細胞異常遷移，與創(chuàng)傷性腦損傷后出現(xiàn)的慢性認知功能障礙相關(guān)。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）常導(dǎo)致長期認知障礙，影響全球數(shù)百萬人。新研究發(fā)現(xiàn)，TBI后大腦齒狀回門區(qū)發(fā)生關(guān)鍵病理改變。行為學(xué)上，動物表現(xiàn)出慢性空間記憶缺陷和風(fēng)險評估能力下降，伴隨短暫的焦慮減輕。研究還發(fā)現(xiàn)，受損的抑制性神經(jīng)元差異性表達TNF受體TNFR1和TNFR2，提示TNF信號通路在神經(jīng)元丟失中起關(guān)鍵作用；更重要的是，全身給予抗TNF-α單克隆抗體可顯著減輕炎癥、保護門區(qū)中間神經(jīng)元。結(jié)果表明，TNF-TNFR信號驅(qū)動的抑制性神經(jīng)元丟失和顆粒細胞遷移異常，可能是TBI后興奮性毒性及慢性認知功能障礙的重要機制。

圖一 TBI后炎癥的時空動態(tài)

在TBI的亞急性期和慢性期，腦內(nèi)蛋白質(zhì)變化如何隨時間演變、并與血漿生物標(biāo)志物及行為改變相關(guān)，仍不完全清楚。為此，作者在可控皮質(zhì)撞擊（CCI）模型中對海馬、皮層和血漿中的細胞因子進行了縱向檢測。

結(jié)果：

傷后7天，損傷側(cè)皮層中多種促炎因子（如MIP-1β、MCP-1、MIG、TNF-α和M-CSF）顯著升高，主要與單核細胞招募有關(guān)；而對側(cè)半球則表現(xiàn)為MIG、IP-10、GM-CSF和Rantes上升。與此同時，抗炎或修復(fù)相關(guān)因子（如IL-10、IL-13、VEGF等）反而下降。到了傷后120天，損傷側(cè)皮層中的TNF-α、IL-2等促炎因子轉(zhuǎn)為下調(diào)，血漿中的MCP-1、MIP-1β等也明顯減少，提示慢性期可能啟動了代償性的抗炎機制。相比之下，對側(cè)半球和血漿在早期變化較小?？傮w來看，TBI后的炎癥反應(yīng)具有明顯的時間動態(tài)性、腦區(qū)特異性：早期以局部促炎為主，后期則轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性抑制。

圖二 齒狀回中間神經(jīng)元亞群的定量分析

接下來，作者評估了門區(qū)的中間神經(jīng)元亞型以評估哪些群體可能對CCI損傷特別敏感。

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結(jié)果：

觀察到與假手術(shù)組相比，在損傷后7天和120天，表達reelin和生長抑素（SST）的中間神經(jīng)元數(shù)量均顯著減少。而在兩個時間點，表達PV的中間神經(jīng)元胞體數(shù)量均未發(fā)生明顯變化。盡管PV陽性胞體數(shù)量保持穩(wěn)定，但其在分子層中的樹突覆蓋范圍在7天和120天均顯著增加，提示可能存在興奮性毒性介導(dǎo)的籃狀細胞重構(gòu)。這些結(jié)果表明，CCI損傷選擇性地耗竭了表達reelin和SST的門區(qū)中間神經(jīng)元，而保留了PV陽性神經(jīng)元的胞體，同時誘導(dǎo)了齒狀回分子層中PV陽性神經(jīng)元樹突分支的代償性增加。

圖三 創(chuàng)傷性腦損傷后，空間記憶和風(fēng)險評估行為出現(xiàn)慢性損害

為了探究海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的慢性改變是否與認知和行為缺陷相關(guān)，作者進行了一系列行為學(xué)測試，在多個損傷后時間點對CCI模型小鼠和假手術(shù)小鼠進行了評估。

結(jié)果：

空間記憶通過物體位置任務(wù)進行評估，對新位置物體的偏好指數(shù)越高，表明空間記憶能力越強。觀察到與假手術(shù)組相比，CCI小鼠在損傷后90天和120天均表現(xiàn)出顯著的空間記憶障礙。風(fēng)險評估行為通過在高架十字迷宮探索過程中出現(xiàn)的伸展-注視姿勢所占百分比來衡量，進入致焦慮區(qū)域時伸展-注視姿勢次數(shù)越多，表明風(fēng)險評估能力完好。結(jié)果顯示，CCI小鼠在損傷后30至120天進入中心區(qū)域前的伸展-注視姿勢次數(shù)顯著少于假手術(shù)組，提示其沖動性增強，風(fēng)險評估策略受損。焦慮樣行為通過高架十字迷宮和曠場實驗進行評估。CCI小鼠在閉臂與開臂停留時間、進入開臂次數(shù)等方面與假手術(shù)組均無顯著差異。此外，CCI小鼠在損傷后30天表現(xiàn)出短暫的趨壁行為減少，即在致焦慮區(qū)域停留時間多于假手術(shù)組。這種焦慮行為的暫時性降低可能進一步表明CCI小鼠表現(xiàn)出更強的沖動性和冒險行為。這些結(jié)果表明，CCI誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)慢性重塑在功能上表現(xiàn)為進行性的空間記憶障礙和沖動性增強，凸顯了所觀察到的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改變所帶來的行為后果。

圖四 抗TNF-α治療保護TBI后海馬抑制性神經(jīng)元

鑒于CCI損傷后TNF-α升高且GAD1陽性抑制性神經(jīng)元上TNFR1表達增加，作者在損傷后立即和第5天給予抗TNF-α抗體或?qū)φ誌gG。

結(jié)果：

抗TNF-α治療顯著縮小皮質(zhì)損傷體積，并在傷后7天有效保護了門區(qū)易損的抑制性神經(jīng)元（NeuN?/Prox1?），而假手術(shù)組或?qū)?cè)半球無明顯變化。此外，該治療還抑制了齒狀回PV陽性神經(jīng)元異常的樹突分支。細胞因子檢測顯示，海馬中多種促炎因子（主要來自單核/巨噬細胞）顯著下降，關(guān)鍵炎癥通路（如TNF、NF-κB、JAK-STAT等）也被抑制?？傊钄郥NF-α可減輕慢性神經(jīng)炎癥，保護海馬關(guān)鍵神經(jīng)元，緩解繼發(fā)性腦損傷。

綜上所述，TNF-TNFR信號通路驅(qū)動門區(qū)中間神經(jīng)元丟失，是TBI后慢性認知障礙的關(guān)鍵機制，靶向抑制TNF-α有望成為有效治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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