HER2Net基于H&E圖像實現(xiàn)胃癌HER2預(yù)測，提供經(jīng)濟、高效、可推廣的智能分子診斷途徑。

胃癌（GC）作為全球第四大致死性腫瘤，尤其在東亞地區(qū)具有高發(fā)病和高死亡率。根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，全球胃癌新發(fā)病例超過100萬例，死亡人數(shù)高達76.8萬，嚴重威脅公共健康[1]。HER2擴增/過表達是胃癌重要的分子特征之一，約17%–20%的患者呈HER2陽性[2]。隨著曲妥珠單抗等抗HER2藥物的應(yīng)用，HER2陽性胃癌的預(yù)后顯著改善，HER2檢測成為晚期胃癌精準治療的重要環(huán)節(jié)。

目前臨床HER2評估主要依賴免疫組織化學(xué)（IHC）及熒光/原位雜交（FISH/ISH）檢測。但其過程受標本取材、腫瘤異質(zhì)性、染色質(zhì)量、觀察者差異等多因素影響，存在結(jié)果不一致、成本高、復(fù)核需求高等問題，尤其是IHC 2+病例必須通過FISH確認，進一步增加耗時與費用。此外，部分欠發(fā)達地區(qū)在IHC/FISH檢測的可及性上存在明顯瓶頸[3]。

隨著數(shù)字病理技術(shù)的成熟和深度學(xué)習(xí)模型（DL）在病理圖像分析中的成功應(yīng)用，基于蘇木精–伊紅（H&E）染色切片預(yù)測癌癥亞型、基因突變及分子特征已成為研究熱點，如EBV、MSI、TMB和PD-L1等特征均已被證實可通過人工智能（AI）識別[4]。然而，尚無研究利用AI基于H&E圖像預(yù)測胃癌HER2狀態(tài)。

發(fā)表于

Advanced Science

研究設(shè)計

本研究旨在開發(fā)和評估HER2Net模型，用于基于GC患者的WSI預(yù)測其HER2狀態(tài)，該項目已獲得南方醫(yī)科大學(xué)機構(gòu)審查委員會的批準。研究納入了2012年至2021年間接受胃癌根治術(shù)的患者，并排除了接受術(shù)前治療或數(shù)據(jù)不完整的病例。研究使用了兩個數(shù)據(jù)集：內(nèi)部數(shù)據(jù)集(Internal-STAD)和外部多中心數(shù)據(jù)集(Multi-Center-STAD)，每個患者均配備了代表性的H&E腫瘤切片及對應(yīng)的IHC切片。所有切片均以4×放大倍率掃描并轉(zhuǎn)換為適合深度學(xué)習(xí)的格式。兩位資深病理學(xué)家對H&E WSI上的腫瘤區(qū)域進行精確標注和驗證，并依據(jù)對應(yīng)的IHC WSI對H&E切片進行了HER2強表達/弱表達的分類標注，但IHC切片本身未用于模型訓(xùn)練。

HER2Net模型開發(fā)包含三個關(guān)鍵模塊：首先，采用SegNet構(gòu)建像素級腫瘤檢測器，在H&E WSI上實現(xiàn)腫瘤邊界的高精度識別（Internal-STAD測試集MioU=0.8606），并濾除腫瘤像素占比低于10%的非腫瘤圖像塊；其次，采用ResNet50（AUROC=0.9379）作為圖像塊級分類器，通過五折交叉驗證和分層抽樣進行訓(xùn)練，將腫瘤圖像塊分類為強表達或弱表達；最后，采用隨機森林(RF)（Multi-Center-STAD測試集AUROC=0.9898，靈敏度為0.9373）作為集成分類器，整合五個子分類器的預(yù)測結(jié)果，并利用高表達百分比計算器，計算HER2強表達像素占腫瘤總像素的比例P，最終以P>10%作為判定 WSI HER2陽性的閾值。

圖1 內(nèi)部數(shù)據(jù)集和外部數(shù)據(jù)集的使用概述

研究結(jié)果

本研究基于內(nèi)部STAD數(shù)據(jù)集與外部多中心STAD數(shù)據(jù)集對HER2Net的性能進行了系統(tǒng)評估。內(nèi)部STAD數(shù)據(jù)集包含632例胃腺癌患者的646張H&E WSI，按約82%∶18%劃分為訓(xùn)練與測試集：訓(xùn)練集共531張，其中HER2陽性63張、陰性468張；測試集共115張，其中HER2陽性18張、陰性97張。為保證模型泛化能力，訓(xùn)練階段采用WSI層面的分層五折交叉驗證，使各折中HER2陽性比例保持接近。內(nèi)部測試集的HER2陽性比例（約15%）與訓(xùn)練集相近。外部多中心STAD數(shù)據(jù)集作為獨立驗證隊列，包含102張H&E WSI，其中HER2陽性21張、陰性81張，所有H&E WSI均與相應(yīng)IHC WSI嚴格配對。

圖2 HER2Net的工作流程

在像素級腫瘤檢測環(huán)節(jié)，所構(gòu)建的SegNet腫瘤檢測器在內(nèi)部測試集的平均交并比（MIoU）達到0.8606，在外部測試集上為0.8207，能夠較準確地區(qū)分腫瘤與非腫瘤區(qū)域，為模型后續(xù)HER2表達推斷提供穩(wěn)定基礎(chǔ)。隨后，在切片級分類任務(wù)中，HER2Net通過分層五折交叉驗證構(gòu)建五個子分類器。在內(nèi)部訓(xùn)練集中，切片級分類器平均AUROC可達0.9379；集成分類器進一步整合五個子模型的輸出，在外部多中心測試集中取得AUROC 0.9769、靈敏度0.9373的最佳表現(xiàn)?；谇衅诸惤Y(jié)果及腫瘤區(qū)域面積的高表達比例計算器，以10%作為HER2陽性閾值實現(xiàn)WSI級別判讀。最終，HER2Net在內(nèi)部測試集的整體準確率為0.9043，在外部測試集為0.8922，表現(xiàn)出良好的穩(wěn)健性和跨中心泛化能力。

圖3 HER2Net預(yù)測成功的病例

為進一步分析模型誤診特征，本研究收集了全部WSI的主要組織學(xué)形態(tài)信息，并對HER2Net正確與錯誤預(yù)測病例進行卡方檢驗比較。在內(nèi)部測試集中，共11張切片被誤診，其中假陽性9例、假陰性2例。與真陰性相比，假陽性更常出現(xiàn)腺樣分化（P=0.014）。在外部測試集中同樣有11張切片被誤診，其中假陽性8例、假陰性3例，假陽性病例顯著更常伴乳頭狀分化（P=0.018）。從誤診病例的熱圖可視化可見，假陰性區(qū)域的共同特征包括腺管分化差、篩狀或索狀浸潤、核深染、核質(zhì)比增高及間質(zhì)纖維化，顯示模型對高異型區(qū)域的識別敏感性不足。而假陽性區(qū)域多呈現(xiàn)細胞線性或局灶成團排列、胞質(zhì)少、核質(zhì)比高等高度異型表現(xiàn)，提示模型可能將部分高異型結(jié)構(gòu)誤識別為HER2高表達區(qū)域?？傊琀ER2Net在內(nèi)部與外部數(shù)據(jù)集均取得穩(wěn)定表現(xiàn)，但腺樣及乳頭狀分化模式可能在一定程度上影響模型判斷，為未來進一步優(yōu)化算法和針對性增強訓(xùn)練提供方向。

總結(jié)

本研究構(gòu)建的HER2Net在胃癌數(shù)字病理領(lǐng)域具有明顯的創(chuàng)新性，首次在H&E全切片圖像基礎(chǔ)上實現(xiàn)了像素級腫瘤區(qū)域識別與HER2高表達區(qū)域的半定量評估，有效彌補了現(xiàn)有深度學(xué)習(xí)方法僅能進行二分類、缺乏定量輸出的不足。通過引入像素級腫瘤檢測器、切片級分類與比例計算模塊，HER2Net能夠以更接近臨床IHC判讀方式的邏輯對HER2狀態(tài)進行推斷，提高了模型的可解釋性和臨床潛在應(yīng)用價值。充分的數(shù)據(jù)量，尤其是相對豐富的HER2陽性樣本，為模型提供了更強的泛化基礎(chǔ)；分層五折交叉驗證策略進一步保證了模型在不同數(shù)據(jù)分布下的穩(wěn)定性?？傊琀ER2Net可基于常規(guī)H&E切片直接預(yù)測HER2狀態(tài)，為基層醫(yī)療機構(gòu)或FISH檢測資源有限的地區(qū)提供了一種便捷、低成本的輔助篩查手段。同時，通過可視化HER2高表達區(qū)域并量化其比例，模型有助于提升病理醫(yī)師間的解釋一致性，為臨床IHC結(jié)果提供重要參考。

參考文獻：

[1] Sung H, Ferlay J, et. al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Van Cutsem E, Bang YJ, et. al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[3] Xu C, Sun M, et. al. Dual block HER2 assessment increased HER2 immunohistochemistry positive rate in resected specimens of gastric cancer: a prospective multicenter clinical trial from China. Diagn Pathol. 2022 Jun 28;17(1):54.

[4] Zheng X, Wang R, et. al. A deep learning model and human-machine fusion for prediction of EBV-associated gastric cancer from histopathology. Nat Commun. 2022 May 19;13(1):2790. doi: 10.1038/s41467-022-30459-5. PMID: 35589792; PMCID: PMC9120175.

[5] Liao Y, Chen X, et. al. Artificial Intelligence for Predicting HER2 Status of Gastric Cancer Based on Whole-Slide Histopathology Images: A Retrospective Multicenter Study. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(10):e2408451.

審批編號：173733 有效期至：2026-12-09

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