CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了革命性成功，然而其在卵巢癌、胰腺癌等實(shí)體瘤中的療效仍面臨巨大挑戰(zhàn)。實(shí)體瘤具有高度異質(zhì)性和免疫抑制性的微環(huán)境，致使 CAR-T 細(xì)胞難以有效浸潤(rùn)、易發(fā)生功能耗竭，難以實(shí)現(xiàn)持久的抗腫瘤免疫。因此，如何改造 CAR-T 細(xì)胞，使其突破腫瘤微環(huán)境屏障、維持長(zhǎng)效活性，是當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)難題。

表觀(guān)遺傳調(diào)控作為基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控層，可在不改變 DNA 序列的前提下，通過(guò)共價(jià)修飾組蛋白等機(jī)制，深度影響細(xì)胞命運(yùn)與功能。這為從表觀(guān)遺傳層面“重編程”并賦能 CAR-T 細(xì)胞，提供了極具潛力的新策略。

近日， 南京師范大學(xué)郭志剛團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院趙鵬團(tuán)隊(duì)、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院梁俊青團(tuán)隊(duì)以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陳豪燕團(tuán)隊(duì) 在Molecular Therapy上發(fā)表了題為：Sodium Valproate Drives Propionylation-Mediated Epigenetic Reprogramming to Enhance Mesothelin CAR-T Cell Therapy in Solid Tumors的研究。他們發(fā)現(xiàn)，臨床常用的抗癲癇藥物丙戊酸鈉（ VPA ），能夠通過(guò)驅(qū)動(dòng)“組蛋白丙?；北碛^(guān)遺傳修飾，對(duì)靶向間皮素（ MSLN ）的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行深度“編程”，從而顯著增強(qiáng)其在卵巢癌、三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤中的浸潤(rùn)、持久性和殺傷效果。這項(xiàng)研究為突破實(shí)體瘤免疫治療瓶頸提供了一種安全、經(jīng)濟(jì)且易于臨床轉(zhuǎn)化的聯(lián)合策略。

該研究的起點(diǎn)源于一項(xiàng)由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)。在復(fù)發(fā) / 難治性卵巢癌患者中， MSLN CAR-T 療法顯示了 75% 的疾病控制率和良好的安全性，但療效存在差異。分析發(fā)現(xiàn)，療效與 CAR-T 細(xì)胞在患者體內(nèi)的擴(kuò)增與持久性密切相關(guān)。

為了提升 CAR-T 細(xì)胞的功能，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了 VPA 。這是一種已在臨床上安全使用數(shù)十年的老藥。體外實(shí)驗(yàn)表明，用 VPA 處理后的 CAR-T 細(xì)胞（ CAR-T+VPA ）戰(zhàn)斗力全面升級(jí)：它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力更強(qiáng)，分泌更多具有攻擊性的細(xì)胞因子（如 IFN- γ 、 TNF- α ），并且更難進(jìn)入耗竭狀態(tài)。更重要的是，在模擬實(shí)體瘤復(fù)雜環(huán)境的 3D 腫瘤球模型中， CAR-T+VPA 細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的浸潤(rùn)和破壞能力。

研究團(tuán)隊(duì)深入揭示了其背后的新穎機(jī)制。 VPA 在體內(nèi)代謝后會(huì)產(chǎn)生丙酰輔酶 A ，這種分子正是組蛋白丙酰化修飾的關(guān)鍵“燃料”。研究人員發(fā)現(xiàn)， VPA 會(huì)特異性驅(qū)動(dòng) CAR-T 細(xì)胞中組蛋白 H3 第 56 位賴(lài)氨酸的丙?；?H3K56pr ）水平顯著升高。這種修飾如同打開(kāi)了基因的“開(kāi)關(guān)”。

通過(guò)多組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn) H3K56pr 修飾富集在多個(gè)關(guān)鍵基因的啟動(dòng)子區(qū)，其中 LOX 和 GUCY1B3 基因的表達(dá)被顯著激活。 LOX 蛋白能增強(qiáng)細(xì)胞遷移和黏附能力，解釋了 CAR-T 細(xì)胞為何能更好地 浸潤(rùn) 腫瘤；而 GUCY1B3 蛋白則參與細(xì)胞能量代謝重編程，讓 CAR-T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的“饑荒”中仍能保持活力。功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除 LOX 或 GUCY1B3 會(huì)顯著削弱 VPA 對(duì) CAR-T 細(xì)胞遷移、持久性和代謝的促進(jìn)作用，確立了它們?cè)?VPA 介導(dǎo)的表觀(guān)遺傳重編程通路中的關(guān)鍵作用。

在動(dòng)物模型中， VPA 的增效作用得到了有力驗(yàn)證。在卵巢癌和三陰性乳腺癌小鼠模型中，聯(lián)合使用 VPA 的 CAR-T 治療組，其腫瘤生長(zhǎng)得到顯著抑制，小鼠生存期明顯延長(zhǎng)。分析發(fā)現(xiàn)， VPA 聯(lián)合治療組小鼠腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的 CAR-T 細(xì)胞數(shù)量更多，且這些細(xì)胞在體內(nèi)更傾向于形成具有長(zhǎng)期記憶功能的亞型，實(shí)現(xiàn)了持久的腫瘤控制，且未增加額外毒性。

本研究首次系統(tǒng)性地闡釋了“丙戊酸鈉—代謝重編程—組蛋白 H3K56 丙?；?LOX/GUCY1B3 等關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄激活— CAR-T 細(xì)胞功能全面增強(qiáng)”這一全新的作用軸。該工作不僅為實(shí)體瘤 CAR-T 療法提供了一種基于“老藥新用”的即效型聯(lián)合方案，更重要的是，它開(kāi)拓了通過(guò)代謝 - 表觀(guān)遺傳交叉對(duì)話(huà)來(lái)精準(zhǔn)調(diào)控免疫細(xì)胞功能的新范式，為下一代高效、持久 CAR-T 產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625010445

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