新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，往往能催生出極具臨床價(jià)值與市場潛力的抗癌藥物品類。以PD-1/PD-L1通路為例，其first-in-class藥物帕博利珠單抗于2014年獲批上市，2024年該類藥物全球總銷售額已達(dá)550億美元，占整個(gè)腫瘤市場規(guī)模的近五分之一。

12月17日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表文章，分析了目前在研的，以及自2011年以來獲批的抗癌藥物的靶點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)晚期腫瘤藥物不具備新穎靶點(diǎn)，且潛在first-in-class藥物的占比通常與研發(fā)階段呈負(fù)相關(guān)。

注：1）first-in-class的定義：該靶點(diǎn)在腫瘤適應(yīng)癥中尚未（或過去未曾）有獲批藥物的分子；2）文中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2025年4月。

▌first-in-class藥物的商業(yè)價(jià)值

數(shù)據(jù)顯示，2024年上市的first-in-class腫瘤藥雖僅占全部上市腫瘤藥的31%，卻創(chuàng)造了41%的腫瘤領(lǐng)域營收，全球銷售額達(dá)1190億美元，凸顯了針對(duì)新靶點(diǎn)藥物所具有的突出商業(yè)回報(bào)潛力。

▌靶點(diǎn)新穎性隨研發(fā)推進(jìn)而遞減

潛在first-in-class腫瘤藥的占比在臨床前階段最高（57%）；進(jìn)入臨床階段（I-III期）后，這一比例逐漸下降，I期和II期占比相近，分別為48%和49%，III期則顯著降至34%，到預(yù)注冊(cè)階段進(jìn)一步下滑至25%。這一趨勢反映了新靶點(diǎn)相關(guān)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，相比已驗(yàn)證靶點(diǎn)的候選藥物，新靶點(diǎn)的候選藥物在II期和III期臨床試驗(yàn)中的失敗率更高。

圖1. 腫瘤藥物新靶點(diǎn)的趨勢

▌不同modality的靶點(diǎn)新穎性特征

針對(duì)新靶點(diǎn)開發(fā)藥物時(shí)，企業(yè)需選擇最適配的藥物modality。行業(yè)普遍認(rèn)為，企業(yè)和投資者為降低研發(fā)與資金風(fēng)險(xiǎn)，傾向于采用兩種策略：以成熟modality開發(fā)新穎靶點(diǎn)，或以新穎modality開發(fā)已驗(yàn)證靶點(diǎn)。

從已獲批藥物來看，不同modality中具有新穎靶點(diǎn)的藥物占比差異較大（10%-70%），不過部分modality因獲批藥物數(shù)量較少，可能放大了這種差異。在兩種最成熟的modality中，小分子藥物和抗體療法（不含抗體偶聯(lián)藥物ADC）的first-in-class分子占比分別為26%和32%。兩個(gè)極端案例中，獲批的基因修飾細(xì)胞療法僅有10%具有新穎靶點(diǎn)，而獲批的融合蛋白類藥物這一比例高達(dá)70%。

從在研藥物來看，不同modality的靶點(diǎn)創(chuàng)新性比例大約在40%至60%之間。僅ADC和基因修飾細(xì)胞療法兩種modality中，針對(duì)已驗(yàn)證靶點(diǎn)的候選藥物占比高于新穎靶點(diǎn)。對(duì)于ADC藥物而言，這一現(xiàn)象源于開發(fā)者常聚焦已驗(yàn)證靶點(diǎn)，因?yàn)樵卺槍?duì)已知生物標(biāo)志物的單抗基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化載荷等其他組件開發(fā)ADC，是打造下一代重磅藥物的成熟策略。

▌爭奪first-in-class地位

針對(duì)不同新靶點(diǎn)的在研藥物數(shù)量分布并不均勻。me-too現(xiàn)象甚至在該靶點(diǎn)的首款藥物獲批前就已出現(xiàn)。以CD137（又稱4-1BB，一種表達(dá)于活化免疫細(xì)胞表面的共刺激分子）靶點(diǎn)為例，目前處于I-III期臨床開發(fā)階段的抗體類藥物達(dá)42種，包括12種單抗和30種多抗。雙抗的開發(fā)及靶點(diǎn)的新型組合（通常為1個(gè)已驗(yàn)證靶點(diǎn)+1個(gè)新穎靶點(diǎn)），能夠?qū)崿F(xiàn)雙通路靶向的協(xié)同療效。

圖2. 主要modality的熱門新腫瘤靶點(diǎn)

小分子藥物中最熱門的新靶點(diǎn)是CDK2（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2），目前有17種候選藥物處于臨床管線中。這一趨勢源于行業(yè)預(yù)期：CDK2抑制劑可靶向攜帶CCNE1擴(kuò)增的實(shí)體瘤，同時(shí)解決CDK4/6抑制劑（已有3款重磅藥物上市）治療乳腺癌后出現(xiàn)的耐藥問題。

一些新靶點(diǎn)盡管已有藥物進(jìn)入III期臨床，且早期部分候選藥物在后期試驗(yàn)中失敗，但仍有大量I期候選藥物在研。例如，針對(duì)先天免疫檢查點(diǎn)蛋白CD47的I期候選藥物達(dá)22種，其中超半數(shù)為新型雙抗，其臨床表現(xiàn)可能優(yōu)于早期單抗藥物。

與其他modality相比，針對(duì)新靶點(diǎn)開發(fā)的ADC數(shù)量要少得多，這反映了前文提到的策略，即針對(duì)已有單抗藥物的靶點(diǎn)（如HER2）開發(fā)ADC。主要的例外是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)CD276（也稱為B7-H3）的ADC開發(fā)，有12個(gè)候選藥物，其中3個(gè)已進(jìn)入III期試驗(yàn)。此前開發(fā)靶向CD276的單抗的努力均告失敗，但該靶點(diǎn)在治療小細(xì)胞肺癌等缺乏有效療法的實(shí)體瘤患者群體方面的潛力，推動(dòng)了這些ADC的開發(fā)。

▌小結(jié)

盡管first-in-class藥物創(chuàng)造了超額營收，但開發(fā)同類第二、第三代藥物仍具備巨大商業(yè)潛力。事實(shí)上，對(duì)于適應(yīng)癥人群廣泛的疾病，市場完全能夠容納多款重磅藥物。部分企業(yè)還通過創(chuàng)新方式挖掘已驗(yàn)證靶點(diǎn)的價(jià)值：要么采用全新modality，要么在保留原有modality的基礎(chǔ)上優(yōu)化臨床療效或安全性。

不過，有時(shí)first-in-class藥物也可能在商業(yè)上失敗，例如阿斯利康的EGFR抑制劑吉非替尼，其峰值銷售額僅為4億美元。隨后，羅氏開發(fā)了第二代EGFR抑制劑厄洛替尼，峰值銷售額超15億美元。阿斯利康則以第三代EGFR抑制劑奧希替尼回應(yīng)，該藥全球年銷售峰值已超過60億美元。

此外，first-in-class藥物的研發(fā)競爭也可能導(dǎo)致大規(guī)模投資失敗。近期典型案例是TIGIT抑制劑的集體折戟：年初時(shí)仍有5款TIGIT抑制劑針對(duì)多種癌癥適應(yīng)癥處于積極III期臨床試驗(yàn)階段，但目前均已宣告失敗?？紤]到腫瘤藥臨床開發(fā)的高昂成本，這些項(xiàng)目的研發(fā)投入可能高達(dá)數(shù)十億美元。由此可見，研發(fā)資源過度集中于少數(shù)高優(yōu)先級(jí)新穎靶點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致大量研發(fā)資金投入后收效甚微，而非推動(dòng)更多高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的創(chuàng)新研發(fā)方向。

參考資料：

Jack Cuthbertson et al. Trends in target novelty in oncology R&D. Nature Reviews Drug Discovery（2025）

https://www.nature.com/articles/d41573-025-00199-4

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