2025年末，全球 ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域傳來重磅消息：第一三共與默沙東合作的 B7H3 靶向 ADC 藥物ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300a）針對小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)Ideate-Lung02被緊急全球暫停。這一承載著兩家巨頭 55 億美元合作期望的明星藥物，因致命性不良反應(yīng)再度引發(fā)行業(yè)對ADC安全性的審視。

圖片來源：ApexOnco官網(wǎng)

致命性 ILD 觸發(fā)全球暫停

歐盟臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站顯示，此次暫停的直接原因是試驗(yàn)中5 級間質(zhì)性肺?。↖LD）事件發(fā)生率超出預(yù)期。第一三共向行業(yè)媒體承認(rèn)：“該研究目前處于全球暫停狀態(tài)?！倍硸|暫未回應(yīng)置評請求。目前尚不清楚為何Ideate-Lung02被全球臨床暫停的消息尚未向市場公布。

Ideate-Lung02是全球范圍內(nèi)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的B7-H3靶向ADC，旨在對比 I-DXd 與安柔比星、魯比替定等標(biāo)準(zhǔn)化療，在一線鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中的療效，其雙重主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和總生存期。值得注意的是，風(fēng)險(xiǎn)早有預(yù)兆：2024 年世界肺癌大會(huì)公布的 II 期數(shù)據(jù)，顯示高劑量組已出現(xiàn) 1 例 2 級 ILD 導(dǎo)致治療中止。

圖片來源：歐盟臨床注冊信息網(wǎng)站

55 億美元合作再遭重創(chuàng)

此次暫停對默沙東而言堪稱雪上加霜。2023 年，默沙東以 55 億美元首付款從第一三共引進(jìn) I-DXd，與另一款 ADC 藥物patritumab deruxtecan（U3-1402） 共同構(gòu)成雙核心合作管線。但此前 patritumab deruxtecan 已因總生存期未達(dá)標(biāo)及 ILD 相關(guān)死亡案例，遭遇美國上市申報(bào)失敗，如今 I-DXd 再陷危機(jī)。兩款藥物接連折戟的背后，是同款毒素載荷 deruxtecan 的共性隱患。阿斯利康的 Enhertu（同樣采用該載荷）在 FDA 處方信息中明確帶有 ILD 黑框警告，提示存在致命性 ILD 及肺炎風(fēng)險(xiǎn)，需密切監(jiān)測患者呼吸道癥狀并及時(shí)干預(yù)。另一款 ADC 藥物 Datroway 不僅標(biāo)簽含 ILD 警告，其 III 期試驗(yàn)Tropion-Lung15 近期也因高等級 ILD 病例增加在歐盟暫停。

圖片來源：FDA官網(wǎng)

研發(fā)管線分化與行業(yè)反思

目前 I-DXd 另外兩項(xiàng) III 期試驗(yàn)暫未受影響：針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的 Ideate-Prostate01 和食管鱗癌的Ideate-Esophageal01 仍在招募中，這兩項(xiàng)試驗(yàn)與肺癌適應(yīng)癥研究共享相似的劑量探索背景。第一三共曾試圖憑借 II 期數(shù)據(jù)尋求小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥加速批準(zhǔn)，其 12mg/kg 劑量組在二線治療中取得 56.3% 的 ORR 和 12 個(gè)月的中位生存期，但如今 III 期暫?；蚴乖撚?jì)劃擱淺。

事件更引發(fā)行業(yè)對 ADC 研發(fā)邏輯的反思。有分析指出，B7H3 ADC 在小細(xì)胞肺癌中可能更多依賴毒素緩釋作用，而非靶向殺傷機(jī)制，導(dǎo)致療效與同類藥物趨同但毒性風(fēng)險(xiǎn)凸顯。國產(chǎn)同類管線則呈現(xiàn)差異化競爭：翰森制藥B7-H3靶向ADC HS-20093已獲 NMPA 突破性治療藥物認(rèn)定，其針對非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期試驗(yàn)已啟動(dòng)；宜聯(lián)生物YL201Ⅱ期ORR達(dá)63.9%，且ILD發(fā)生率更低。隨著 ADC “祛魅” 進(jìn)程加速，業(yè)界正重新權(quán)衡療效與安全性的平衡。第一三共表示將全面評估 ILD 風(fēng)險(xiǎn)，而這場暫停風(fēng)波，或許將推動(dòng)行業(yè)建立更嚴(yán)苛的毒性監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。

圖片來源：GSK官網(wǎng)、宜聯(lián)生物官網(wǎng)

作者|幕斜知風(fēng)驟

參考來源

1. 第一三共. (2025). Ideate-Lung01 II 期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)公告.

2. FDA. (2025). Enhertu 處方信息.

3. 中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng). (2025). 翰森制藥 B7-H3 ADC 獲 NMPA 納入突破性治療藥物.

4. 第一三共. (2025). I-DXd 多適應(yīng)癥 I/II 期試驗(yàn)設(shè)計(jì)公告 .

5. ENHERTU?. (n.d.). ILD / 肺炎早期識別與管理指南 [Clinical Algorithm].

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