創(chuàng)作聲明:本文為虛構(gòu)創(chuàng)作,請勿與現(xiàn)實關(guān)聯(lián)
「這些書,我全要了。」
南京女孩馮媛在廢品站翻出一堆舊書,回家后發(fā)現(xiàn)里面夾著40多頁泛黃手稿,全是她看不懂的化學(xué)公式。
順著手稿里的蛛絲馬跡,她拼湊出一個驚人的真相——這位叫王銳的女科學(xué)家,用一生研發(fā)的藥物,曾拯救了千萬中國人的性命。
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01
馮媛把那摞舊書放在客廳茶幾上。
十幾本書,封面都褪了色。最上面那本紅皮的莎士比亞,書脊都裂開了。她隨手翻開一本,紙張發(fā)黃發(fā)脆,輕輕一碰就掉下碎屑。
「也不知道能不能看。」她嘀咕著。
書堆最下面,露出幾張稿紙的邊角。馮媛抽出來一看,是手寫的文稿,抬頭印著"南京醫(yī)科大學(xué)備課紙"。
她翻了翻,足足四十多頁。
每一頁都寫得密密麻麻,字跡娟秀工整。有中文,有英文,還有日文,甚至有幾頁全是拼音。她看不懂那些化學(xué)分子式,也認不出那些專業(yè)術(shù)語,但她感覺得出,寫這些字的人費了多少心血。
有的段落被反復(fù)修改,原文劃掉,在旁邊重新寫。有的地方做了標注,用紅筆劃了重點。
馮媛繼續(xù)翻那些書。
一本俄文書的扉頁上,有兩行繁體字:「王銳購于哈醫(yī)大,1953年4月7日國際書店」。字的旁邊,還畫了一朵小小的煙花,和一個化學(xué)符號。
「王銳?」
她把手稿又仔細看了一遍。幾份論文稿的右上角,確實都簽著這個名字。
馮媛從書堆里翻出一本舊日歷。日歷已經(jīng)泛黃,里面夾著一張小小的證件。
那是一張工作證。
黑白照片上,是個留著齊耳短發(fā)的女性,面容清瘦,目光炯炯。工作證上寫著:王銳,1928年生,江蘇省藥物研究所,副研究員,專業(yè):藥物合成。
馮媛愣住了。
她捧著這些手稿和書籍,突然意識到,這是一個陌生人此生的證據(jù)。那些字跡,那些書頁邊緣的折痕,那些筆記,都在訴說著一個人的一生。
她打開電腦,搜索"王銳 藥物研究所"。
沒有太多信息。只有零星幾條檔案記錄,提到她是血吸蟲病防治專家,獲過國家科技進步獎。
馮媛想了想,拍了幾張照片,發(fā)到社交平臺上。她寫道:「在廢品站花60元買回一堆舊書,卻意外發(fā)現(xiàn)了一位科學(xué)家的人生。」
她沒想到,這條帖子會引起那么大的反響。
三天內(nèi),24萬人點了贊。有人幫忙查資料,有人建議她聯(lián)系檔案館,還有人說,應(yīng)該讓更多人知道這樣的科學(xué)家。
馮媛這才明白,她撿回來的不只是幾本舊書,而是一段幾乎要被遺忘的歷史。
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02
1950年夏天,江蘇高郵縣。
傍晚,太陽還掛在西邊,村口聚了一群人。有的扶著鋤頭,有的抱著孩子,都圍著剛從縣里來的醫(yī)生。
「大夫,這到底是什么???」一個老農(nóng)問,「我兒子發(fā)燒三天了,肚子鼓得老高?!?/p>
「還有我家的,拉血?!沽硪粋€婦女說。
醫(yī)生看著眼前這些村民,沉默了。他剛從疫區(qū)調(diào)查回來,看到的景象讓他一輩子忘不了。
整個村子五千二百五十人,四千零一十九人感染。
三個月后,死了一千三百三十五人。
那是血吸蟲病。
血吸蟲這個名字,對于那個年代的中國人來說,意味著死亡。它不像瘟疫那樣急,但殺人更慢、更狠。感染后,人會慢慢變瘦,肚子卻越來越大。肝硬化,腹水,最后全身浮腫而死。
這種病在長江流域肆虐了上百年。
新中國成立時,全國有一千多萬血吸蟲病患者,受威脅人口超過一億。在疫情嚴重的地方,十個人里有六七個感染,有的村子感染率超過九成。
男人失去勞動能力,女人失去生育能力,孩子長不大。一戶一戶死絕,一村一村荒蕪。
1949年,解放軍解放上海后,在松江、嘉定一帶水上訓(xùn)練。那些北方來的戰(zhàn)士,根本不知道血吸蟲病的可怕。他們在水里訓(xùn)練,在河邊洗衣服,結(jié)果三萬多人感染。
部隊醫(yī)院里,躺滿了病人。
戰(zhàn)士們發(fā)著高燒,肚子脹得難受,有的已經(jīng)開始吐血。軍醫(yī)們急得團團轉(zhuǎn),但當(dāng)時治療血吸蟲病的藥物少得可憐,效果也不好。
血吸蟲的生命周期很復(fù)雜。
它需要兩個宿主:人或動物,還有釘螺。病人或牲畜的糞便里有蟲卵,排到水里后孵化成毛蚴。毛蚴鉆進釘螺,在里面發(fā)育繁殖成成千上萬條尾蚴。
一個毛蚴進入釘螺,能繁殖出幾萬條尾蚴。
尾蚴從釘螺里出來,在水里游動,遇到人就鉆進皮膚。只要十秒鐘,就能完成感染。然后在人體內(nèi)發(fā)育成成蟲,產(chǎn)卵,循環(huán)往復(fù)。
要消滅這個病,必須切斷傳播鏈。要么殺死釘螺,要么治好病人,要么兩個一起來。
但談何容易。
釘螺遍布南方水網(wǎng)地區(qū),藏在河溝、水渠、稻田里。藥物治療更是難題。當(dāng)時唯一的特效藥是酒石酸銻鉀,但這個藥毒性大,必須靜脈注射,療程長達兩個多月。
很多病人熬不過治療過程,就死在了半路上。
1955年冬天,血吸蟲病防治工作受到高度重視。
1956年2月,全國成立血吸蟲病防治領(lǐng)導(dǎo)小組。各省市縣也相繼成立防治機構(gòu),抽調(diào)大批醫(yī)務(wù)人員投入這場戰(zhàn)役。
那時,全國治療了超過一百萬血吸蟲病患者。
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03
1950年,南京。
華東藥學(xué)院的教室里,一個女學(xué)生正在認真記筆記。那年她22歲,名叫王銳,江蘇武進人。
她在筆記本上寫下一行行化學(xué)方程式,字跡工整清秀。旁邊有同學(xué)在小聲說話,她充耳不聞,全神貫注地聽著老師講課。
下課后,王銳抱著一摞書回宿舍。
路上遇到同學(xué):「王銳,周末去玄武湖劃船不?」
「不去了,我有實驗報告要寫?!雇蹁J搖搖頭。
她是個用功的學(xué)生。別人去玩的時候,她泡在圖書館。別人看小說的時候,她在做實驗。不是她不愛玩,而是她知道,學(xué)醫(yī)的時間太寶貴。
1952年,王銳從華東藥學(xué)院畢業(yè),留校當(dāng)助教。
她負責(zé)教制藥化學(xué),還要協(xié)助教授做科研。每天早上七點到實驗室,晚上十點才離開。周末也很少休息,不是在圖書館查資料,就是在實驗室做實驗。
那幾年,血吸蟲病的新聞經(jīng)常見諸報端。
王銳看到那些報道,心里很不是滋味。她見過血吸蟲病患者,肚子大得像懷孕,走路都困難。那種病折磨人,不讓人痛快地死,也不讓人好好地活。
1956年,王銳調(diào)到教務(wù)處,負責(zé)科研和師資管理。
工作更忙了,但她沒有放下自己的研究。她開始關(guān)注血吸蟲病治療藥物的相關(guān)文獻,想看看能不能找到新的治療方法。
當(dāng)時治療血吸蟲病,主要用酒石酸銻鉀。這個藥1913年就開始用了,效果不錯,但問題也很明顯。
這個藥有三大問題。
第一,毒性大,銻劑損害心肌,患者治療中會心律失常,嚴重的猝死。
第二,療程長,連續(xù)注射兩個多月,病人痛苦不堪。
第三,必須靜脈注射,農(nóng)村醫(yī)療條件差,很多地方連會打靜脈針的醫(yī)生都少。
王銳想,能不能研發(fā)出口服的藥物?既能保證療效,又能降低毒性,還方便農(nóng)村使用。
銻劑的化學(xué)性質(zhì)決定了它很難做成口服制劑,而且口服吸收率低。要解決這個問題,需要從分子結(jié)構(gòu)入手,重新設(shè)計。
1962年,王銳調(diào)入江蘇省藥物研究所。
這是她人生的一個轉(zhuǎn)折點。在這里,她終于能全身心投入到抗血吸蟲病藥物的研究中。
研究所在南京城南,一棟三層小樓。設(shè)備簡陋,條件艱苦,但王銳覺得,這里才是她該待的地方。
她被分配到藥物合成研究室,和幾個同事一起,開始研究新型銻劑。
那時國家剛經(jīng)歷困難時期,科研經(jīng)費緊張。實驗室里的玻璃儀器用了又用,有的還是解放前留下的。進口試劑買不起,很多要自己配制。
但大家憋著勁,想研發(fā)新藥。每天早上八點開始工作,晚上經(jīng)常干到深夜。
王銳負責(zé)合成部分。
實驗臺前,她穿著白大褂,戴著口罩,小心操作玻璃儀器。量取試劑,混合,加熱,冷卻,過濾,結(jié)晶。
酒精燈的火苗搖晃,燒杯里的液體冒著熱氣。空氣中彌漫著刺鼻的化學(xué)品氣味。
每一個步驟都要精確,差一點就可能失敗。
化學(xué)試劑很多都有腐蝕性。
有一次,濃硫酸濺到王銳手上,皮膚瞬間被灼傷,起了大泡。同事趕緊幫她沖洗,送去醫(yī)務(wù)室。醫(yī)生包扎好傷口,叮囑她好好休息。
第二天,王銳又出現(xiàn)在實驗室。
「你怎么來了?」同事吃驚地問。
「沒事,左手受傷,右手還能用?!雇蹁J說著,繼續(xù)她的實驗。
她們的目標是合成一種口服銻劑,既要保證療效,又要降低毒性。這需要反復(fù)試驗,調(diào)整分子結(jié)構(gòu),測試藥效和毒性。
失敗是常事。
合成出的化合物,可能根本沒藥效。或者有藥效,毒性太大?;蛘叨拘钥梢?,吸收率太低。每一次,都要推倒重來。
王銳沒有氣餒。
她把每次實驗的數(shù)據(jù)都詳細記錄下來,分析失敗的原因,尋找改進的方向。她的實驗記錄本,一本接一本地寫滿。
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04
1965年,研究有了進展。
王銳和同事們合成出一種新的銻劑。他們給它編號:銻-273。
這個化合物結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定,理論上可以口服。但能不能真的用于治療,還需要大量實驗驗證。
首先是動物實驗。
他們用感染了血吸蟲的小鼠做實驗,給藥后觀察效果。結(jié)果顯示,銻-273能有效殺死血吸蟲,而且毒性比酒石酸銻鉀低很多。
這是個好消息。
但動物實驗成功,不代表人體試驗也能成功。藥物在人體內(nèi)的代謝、吸收、分布,都和動物不同。而且,安全性要求更高。
1970年,在完成了一系列臨床前研究后,銻-273開始進入臨床試驗階段。
第一批志愿者是二十多個血吸蟲病患者,都是慢性早期病例。他們在醫(yī)生的嚴密監(jiān)護下,開始服用銻-273。
王銳每天去醫(yī)院,詢問患者感受,記錄用藥反應(yīng)。
「有沒有哪里不舒服?」她問。
「沒有,挺好?!够颊哌肿煨Γ副饶轻樤娣嗔恕!?/p>
酒石酸銻鉀需要靜脈注射,每次都要找血管,扎針,很多患者的血管都扎壞了?,F(xiàn)在能口服,方便多了。
一個月后,復(fù)查結(jié)果出來。
大便蟲卵轉(zhuǎn)陰率達到70%以上。這意味著,大部分患者體內(nèi)的血吸蟲已經(jīng)被殺死。而且,副作用明顯比酒石酸銻鉀小,患者耐受性好。
消息傳開,實驗室里一片歡騰。
銻-273隨即在更大范圍內(nèi)推廣使用。從江蘇到湖南,從湖北到四川,凡是血吸蟲病流行區(qū),都開始使用這個新藥。
1971年到1978年間,全國用銻-273治療了四百三十多萬血吸蟲病患者。
很多原本等死的患者活了下來。肚子鼓脹的,服藥幾個月后慢慢消下去。瘦得皮包骨的,也恢復(fù)了體重。
農(nóng)村里,重新響起勞動號子聲?;膹U的田地,又有人耕種。死氣沉沉的村莊,重新有了生氣。
1978年3月,全國科學(xué)大會在北京召開。
王銳和同事們研發(fā)的銻-273,獲得全國科學(xué)大會獎。王銳本人,被評為全國醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)大會先進個人。
那一年,王銳50歲。
她沒有參加慶功宴,也沒有接受采訪。領(lǐng)完獎,她就回南京了。因為她心里清楚,銻-273雖然是個進步,但還不夠好。
銻劑的根本問題沒有解決。
它依然會損害心肌。那些有心臟病的患者,依然不能使用。而血吸蟲病患者中,很多人因為長期患病,心臟本來就不好。
這個問題,必須解決。
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05
1975年,一份國外文獻引起王銳注意。
國際上血吸蟲病研究競爭激烈。德國拜耳公司研發(fā)出一種新藥,叫吡喹酮。這個藥對血吸蟲殺滅效果好,而且對心臟毒性很小。
王銳把那篇文獻翻來覆去看了幾十遍。
吡喹酮的分子結(jié)構(gòu)和銻劑完全不同,它不含金屬元素,是一種有機化合物。正因為如此,它的毒性要小得多。
但文獻里只提到了藥效,沒有詳細的合成方法。這是國外藥企的慣例,核心技術(shù)保密。
王銳決定,自己合成。
她分析吡喹酮的分子結(jié)構(gòu),推測可能的合成路線。然后,開始在實驗室里嘗試。
吡喹酮的分子結(jié)構(gòu)比銻-273復(fù)雜得多。
它包含一個異喹啉環(huán)和一個哌嗪環(huán),中間還有一個?;B接。要合成這個分子,需要經(jīng)過多步反應(yīng),每一步都要精確控制條件。
王銳畫了十幾種合成路線圖,逐一嘗試。
第一條路線,反應(yīng)到第三步就失敗了,產(chǎn)物根本不對。
第二條路線,能走到第五步,但收率太低,不到10%。
第三條路線……
她一次次失敗,一次次重來。實驗記錄本上,密密麻麻寫滿了數(shù)據(jù)、方程式、推導(dǎo)過程。很多頁的邊緣,都被化學(xué)試劑腐蝕得發(fā)黃發(fā)脆。
同事們看著王銳,都很心疼。
「王老師,要不休息一下?」有個年輕研究員勸她,「你這樣身體吃不消?!?/p>
「沒事?!雇蹁J擺擺手,「快了,快成功了。」
1976年夏,王銳終于找到了一條可行的合成路線。
她用鄰硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過還原、環(huán)化、?;榷嗖椒磻?yīng),最終合成出吡喹酮。整個過程需要九步反應(yīng),總收率大約30%。
雖然收率不高,但至少能合成出來了。
接下來是藥理實驗。
王銳把合成的吡喹酮送去做動物實驗。結(jié)果顯示,這個藥對血吸蟲的殺滅效果確實很好,而且毒性很低。
但這還不夠。
要用于臨床,還需要優(yōu)化合成工藝,提高收率,降低成本。還要做大量的臨床前研究,評估安全性和有效性。
王銳組織團隊攻克難題。
改進合成路線,總收率提高到50%以上。優(yōu)化反應(yīng)條件,縮短反應(yīng)時間。研究不同晶型,找到最穩(wěn)定的形式。
每個細節(jié),都要反復(fù)試驗、優(yōu)化。
1977年,吡喹酮的臨床前研究基本完成。
急性毒性試驗、慢性毒性試驗、致畸試驗、致癌試驗,所有該做的試驗都做了。結(jié)果顯示,吡喹酮的安全性很好,遠優(yōu)于銻劑。
1978年,吡喹酮開始臨床試驗。
上海市組織了一個臨床協(xié)作組,在多家醫(yī)院同時開展試驗。四百八十五個血吸蟲病患者參與了試驗,包括急性期、慢性期、晚期患者,還有一些伴有其他疾病的患者。
結(jié)果令人振奮。
吡喹酮對各個時期的血吸蟲病都有效。療程短,只需要服藥一到兩天。副作用輕微,大多數(shù)患者只有輕微的頭暈、惡心,很快就緩解了。
最重要的是,它對心臟幾乎沒有毒性。
那些有心臟病的患者,也能安全使用。這解決了困擾醫(yī)生多年的難題。
1979年,吡喹酮獲得江蘇省科技獎。
1980年,獲得衛(wèi)生部科技成果乙等獎。
1982年,吡喹酮正式投入使用,成為治療血吸蟲病的一線藥物。
但就在吡喹酮即將大規(guī)模推廣時,臨床報告?zhèn)鱽硪粋€消息——少數(shù)患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)副作用。
王銳陷入沉思。
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