上海
2025年12月18日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所饒子和院士研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志發(fā)表了題為
Direct trapping of the transport-segment DNA by the central domain of type IIA topoisomerases的研究論文。本研究首次利用冷凍電鏡解析了IIDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（T4噬菌體）捕獲轉(zhuǎn)運(yùn)片段DNA（Transport-segment DNA，T-DNA）的高分辨率結(jié)構(gòu)（~3 ?，揭示了該酶催化循環(huán)中長(zhǎng)期未知的關(guān)鍵中間態(tài)結(jié)構(gòu)。該發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)于T-DNA如何被酶捕獲與轉(zhuǎn)運(yùn)這一核心環(huán)節(jié)缺乏直接結(jié)構(gòu)證據(jù)的空白。
研究觀察到，這一捕獲T-DNA的構(gòu)象與已知的結(jié)合門片段DNA（Gate-segment DNA, G-DNA）的構(gòu)象明顯不同，提示該構(gòu)象可能發(fā)生在G-DNA完成切割與重連之后。基于結(jié)構(gòu)，研究人員提出了酶可沿暫時(shí)未釋放的G-DNA滑動(dòng)以實(shí)現(xiàn)連續(xù)催化的新模型。進(jìn)一步的突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)，C門區(qū)域的375位精氨酸對(duì)T-DNA的轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要，這為設(shè)計(jì)靶向T-DNA轉(zhuǎn)運(yùn)過程的新型抑制劑提供了潛在靶點(diǎn)。此項(xiàng)工作為完整闡明II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的工作機(jī)制提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為開發(fā)針對(duì)此類酶的抗感染與抗腫瘤藥物開辟了新的思路。
圖：T4噬菌體II型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶中心結(jié)構(gòu)域Apo狀態(tài)、結(jié)合G-DNA以及結(jié)合T-DNA的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所饒子和院士、陳瑜濤副研究員和李雪梅研究員為論文的共同通訊作者，博士研究生辛煜輝為第一作者，碩士研究生鮮潤(rùn)奇、劉叢榮、張偶佳參與了研究工作。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw2839
制版人： 十一
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