“每天一杯紅酒，預(yù)防心血管疾病”，這一健康建議深入人心。而關(guān)于飲酒與癡呆的關(guān)系，科學(xué)界數(shù)十年來也流傳著類似觀點：適量飲酒可能對大腦有保護(hù)作用，完全戒酒反而增加癡呆風(fēng)險。

“每天一杯紅酒，預(yù)防心血管疾病”，這一健康建議深入人心。而關(guān)于飲酒與癡呆的關(guān)系，科學(xué)界數(shù)十年來也流傳著類似觀點：適量飲酒可能對大腦有保護(hù)作用，完全戒酒反而增加癡呆風(fēng)險。

近日，一項來自牛津大學(xué)、耶魯大學(xué)等多所知名科研機(jī)構(gòu)的國際合作研究指出這一深入人心的健康建議可能需要重新審視。他們的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了少量酒精具有神經(jīng)保護(hù)作用的觀點，并表明減少酒精使用障礙的公共衛(wèi)生努力可能顯著降低癡呆癥的發(fā)病率。該研究題為“Alcohol use and risk of dementia in diverse populations: evidence from cohort, case-control and Mendelian randomisation approaches”，發(fā)表在BMJ Evidence-Based Medicine雜志。

這種觀點主要來源于觀察性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的“J型曲線”：即不飲酒和大量飲酒者癡呆風(fēng)險較高，而輕度至中度飲酒者風(fēng)險最低。這一模式被解釋為適量酒精可能通過改善心血管健康、減少炎癥等機(jī)制帶來神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

然而，這類觀察性研究存在致命缺陷：相關(guān)性不等于因果性。是否可能是其他因素（如社會經(jīng)濟(jì)地位、教育水平、整體健康狀況）同時影響飲酒習(xí)慣和癡呆風(fēng)險？或者更關(guān)鍵的是，是否存在“反向因果關(guān)系”，即早期未被識別的認(rèn)知下降導(dǎo)致人們減少飲酒，而非飲酒習(xí)慣影響癡呆風(fēng)險？

由于倫理和實際操作限制，我們不可能進(jìn)行隨機(jī)對照試驗來讓人長期飲酒觀察癡呆結(jié)局。這一科學(xué)困境直到孟德爾隨機(jī)化這一革命性研究方法的出現(xiàn)才迎來轉(zhuǎn)機(jī)。

研究方法：雙管齊下的強(qiáng)大驗證

1. 數(shù)據(jù)來源：

觀察性分析：使用了兩個大型人群隊列：

• 美國百萬退伍軍人計劃：包含超過56萬名參與者，平均隨訪4.3年。

• 英國生物樣本庫：包含超過40萬名參與者，平均隨訪12.4年。

遺傳分析：除了上述兩個隊列的遺傳數(shù)據(jù)，還整合了來自45項全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的匯總數(shù)據(jù)，總樣本量達(dá)240萬人。

2. 關(guān)鍵變量定義：

• 酒精暴露：

觀察性分析：使用自我報告的每周飲酒杯數(shù)（DPW）和臨床篩查工具AUDIT-C評分來評估飲酒量。同時，使用電子健康記錄中的診斷代碼來定義酒精使用障礙（AUD）。

遺傳分析：使用了三個遺傳代理指標(biāo)：每周飲酒杯數(shù)：反映飲酒的“量”。問題性酒精使用（PAU）：反映失控、有害等飲酒“行為問題”。酒精使用障礙（AUD）：反映酒精依賴和成癮的“疾病狀態(tài)”。

結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局是全因癡呆癥，即所有類型的癡呆癥（而非特定亞型），通過鏈接電子健康記錄中的國際疾病分類（ICD）診斷代碼確定。

協(xié)變量：在分析中調(diào)整了廣泛的潛在混淆因素，包括年齡、性別、教育程度、收入、吸煙狀況、體重指數(shù)（BMI）、頭部外傷史、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、其他物質(zhì)使用障礙和糖尿病等。

3. 統(tǒng)計分析：

觀察性分析：使用Cox比例風(fēng)險模型，分析不同飲酒水平（非飲酒者、輕度、中度、重度）與發(fā)生癡呆癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。

縱向軌跡分析：利用MVP中參與者多次的AUDIT-C評分?jǐn)?shù)據(jù)，繪制并比較了最終患癡呆癥者與未患癡呆癥者在確診前數(shù)年內(nèi)的飲酒量變化軌跡，以直接檢驗“反向因果關(guān)系”的假設(shè)。

孟德爾隨機(jī)化分析：

• 線性MR：使用逆方差加權(quán)法（IVW）作為主要方法，評估基因預(yù)測的酒精消費量、PAU和AUD對癡呆癥風(fēng)險的線性因果效應(yīng)。并進(jìn)行了多項敏感性分析以檢驗結(jié)果的穩(wěn)健性。

• 非線性MR：這是一個關(guān)鍵創(chuàng)新點。研究人員將參與者按基因預(yù)測的飲酒量分為五組，分別估計每組內(nèi)酒精對癡呆癥的“局部平均因果效應(yīng)”，從而探索風(fēng)險曲線是否真的是“J型”（即低劑量有保護(hù)作用）還是單調(diào)上升的。

研究結(jié)果

1. 觀察性分析結(jié)果：復(fù)制了“U型”曲線

研究人員發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)的僅分析表型數(shù)據(jù)的觀察性分析中，研究結(jié)果與既往多數(shù)報道一致，呈現(xiàn)出典型的“U型”關(guān)系：

• 與輕度飲酒者（<7杯/周）相比，不飲酒者、重度飲酒者（>40杯/周）和被診斷為AUD的人，其罹患癡呆癥的風(fēng)險都顯著更高。

• 在UKB隊列中，中度飲酒者（7-14杯/周）的風(fēng)險甚至低于輕度飲酒者，進(jìn)一步支持了“適量飲酒可能有益”的假說。

2.縱向軌跡分析結(jié)果：為“反向因果關(guān)系”提供了有力證據(jù)

數(shù)據(jù)顯示，雖然所有參與者的飲酒量都隨年齡增長而下降，但那些最終患上癡呆癥的人，其飲酒量下降的速度顯著快于健康對照組。更重要的是，基線飲酒量越高的人，這種在確診前的“加速下降”趨勢越明顯。

這一發(fā)現(xiàn)有力地表明，觀察性研究中“不飲酒者風(fēng)險高”的現(xiàn)象，很可能是因為癡呆癥的臨床前期病變本身導(dǎo)致了飲酒減少，而非不飲酒引發(fā)了癡呆。這完美解釋了反向因果關(guān)系如何扭曲了觀察性研究中的真實關(guān)聯(lián)。

3.孟德爾隨機(jī)化分析

線性分析表明，基因預(yù)測的更高水平的酒精消費、問題性酒精使用及酒精使用障礙，均與顯著升高的全因癡呆癥風(fēng)險存在因果關(guān)系。尤為關(guān)鍵的是，非線性分析證實，風(fēng)險曲線是單調(diào)遞增的，而非觀察性研究所示的“J型”。這意味著從零杯酒開始，癡呆癥風(fēng)險就隨飲酒量增加而穩(wěn)步上升，沒有任何飲酒水平顯示出保護(hù)作用。這一結(jié)論經(jīng)過多種敏感性分析驗證，表明酒精對大腦的傷害不存在安全閾值。

總結(jié)

酒精消費，無論量多少，都會增加罹患癡呆癥的風(fēng)險。不存在所謂的“安全”或“有益”的飲酒閾值。 即使是輕度飲酒，也未能顯示出任何保護(hù)作用。

總之，這項研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明酒精消費是癡呆癥的一個可改變的因果風(fēng)險因素。它澄清了長期以來關(guān)于低劑量飲酒可能具有保護(hù)作用的誤解，為公共衛(wèi)生部門制定以“減少酒精使用”為核心的癡呆癥預(yù)防政策提供了堅實的科學(xué)依據(jù)。

參考資料：

[1]Topiwala A, Levey DF, Zhou H, Deak JD, Adhikari K, Ebmeier KP, Bell S, Burgess S, Nichols TE, Gaziano M, Stein M, Gelernter J. Alcohol use and risk of dementia in diverse populations: evidence from cohort, case-control and Mendelian randomisation approaches. BMJ Evid Based Med. 2025 Sep 23:bmjebm-2025-113913. doi: 10.1136/bmjebm-2025-113913. Epub ahead of print. PMID: 40987604.

來源 | 梅斯學(xué)術(shù)

撰文 | Catherine

編輯 | 木白

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