壓力是重度抑郁癥（MDD）的重要高危因素，常伴隨海馬損傷和單胺類神經遞質缺乏。令人意外的是，外源性甲醛（FA），無論是氣態(tài)還是水溶液形式均可在動物和人類中誘發(fā)抑郁癥狀，但內源性甲醛是否能引發(fā)抑郁癥尚不清楚。

2025年12月17日，北京老年醫(yī)院童志前研究員/甌江實驗室譚濤研究員/北京老年醫(yī)院張平副教授團隊在《Molecular Psychiatry》發(fā)表：Decoding depression: stress-derived formaldehyde initiates depressive symptoms in mouse and human，揭示了解碼抑郁癥：應激產生的甲醛在小鼠和人類中引發(fā)抑郁癥狀。

本研究發(fā)現，心理應激會觸發(fā)體內內源性甲醛的產生，而甲醛正是促進抑郁癥發(fā)生的關鍵因子。研究人員利用高靈敏度熒光探針證實，小鼠和人類在急性和慢性應激后，體內甲醛水平顯著升高。在小鼠中，直接給予甲醛可模擬慢性不可預知性輕度應激（CUMS）所引發(fā)的抑郁樣行為。甲醛一方面通過化學反應使5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等單胺類神經遞質失活，另一方面抑制海馬CA1區(qū)神經元的放電活動并導致該區(qū)域結構萎縮。在青少年重度抑郁障礙（MDD）患者中，MRI顯示海馬CA1體積縮小，血液檢測也發(fā)現甲醛水平升高且其濃度與抑郁癥狀嚴重程度顯著相關。代謝組學數據進一步支持：抑郁模型動物和MDD患者均存在甲醛累積與單胺缺乏。綜上，應激誘導的甲醛通過“雙重打擊”，失活關鍵神經遞質和損傷海馬結構驅動抑郁癥的發(fā)生，揭示了其作為連接心理壓力與腦功能障礙的重要生物學橋梁。

圖一 神經元興奮通過線粒體產生活性甲醛

為探究神經元興奮后活性甲醛（FA）的來源，作者在培養(yǎng)的N2a細胞中加入興奮性遞質谷氨酸（Glu）并利用靶向不同細胞器的熒光探針進行檢測。

結果：

Glu刺激后，僅線粒體中的FA信號顯著增強，而內質網和溶酶體無明顯變化。進一步使用胞質FA探針NaFA與線粒體膜電位染料羅丹明123共染，發(fā)現兩者信號共定位，證實活性FA確實起源于線粒體。線粒體內的SARDH酶可催化肌氨酸生成活性FA；Glu處理顯著提升SARDH活性及FA水平，而SARDH抑制劑甲氧基乙酸則有效阻斷該過程。谷氨酸引發(fā)的甲醛積累需要鈣離子參與，阻斷鈣信號或保護線粒體就能抑制這一過程。綜上，神經元興奮通過鈣信號激活線粒體SARDH，從而驅動活性甲醛的產生。

圖二 應激誘導海馬CA1區(qū)甲醛積累

為探討外部應激是否能刺激海馬中FA的生成，本研究采用了多種急性應激方式，包括丁香酚噴霧、強閃光刺激、白噪音以及通過海馬內注射脂多糖（LPS）引發(fā)的炎癥刺激。作者利用NaFA探針（一種對FA特異且靈敏的熒光探針）通過活體動物成像系統(tǒng)對小鼠全腦及冠狀腦切片中的內源性FA進行成像。

結果：

研究發(fā)現，無論是急性還是慢性壓力都會讓小鼠大腦（尤其是海馬CA1區(qū)）產生大量活性FA。當小鼠經歷夾尾、電擊、強迫游泳或束縛等急性應激時，全腦FA水平飆升至原來的約5倍，這一結果通過活體成像和腦切片染色得到證實。而長期接受多種不可預測輕度壓力（CUMS模型）的小鼠，其腦內生成FA的關鍵酶（SSAO和SARDH）也明顯增多。由于海馬CA1負責整合感覺信息并輸出，各種感覺性或系統(tǒng)性應激都可能激活該區(qū)域，促使其產生FA�？傊�，壓力越大、越久，大腦產生的“毒性”甲醛就越多，尤其集中在海馬CA1區(qū)。

圖三 急性和慢性注射甲醛均可在小鼠中誘發(fā)抑郁樣行為

為探究應激來源的FA是否直接引發(fā)抑郁癥，作者將野生型小鼠雙側海馬CA1區(qū)連續(xù)14天注射10 mM FA。

結果：

與對照組相比，FA處理小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間顯著延長，同時在糖水偏好實驗中的糖水攝入量明顯減少。利用NaFA探針結合活體動物成像系統(tǒng)，發(fā)現FA處理小鼠海馬FA熒光強度顯著升高。此外，其海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素水平均明顯低于對照組。這些結果表明，過量FA可能通過降低海馬單胺水平誘發(fā)抑郁。為驗證FA是否直接引發(fā)抑郁，作者給小鼠連續(xù)28天腹腔注射不同濃度的FA。結果發(fā)現：注射FA的小鼠表現出典型抑郁樣行為：在強迫游泳和懸尾實驗中更“絕望”（不動時間增加），對糖水興趣下降，探索意愿減弱；高濃度FA（5 mM）還導致海馬神經元死亡，CA1區(qū)結構受損；同時，海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等顯著減少，而腦內FA水平明顯升高（FA能快速穿過血腦屏障）。這表明，過量FA進入大腦后，既破壞海馬結構，又耗竭關鍵神經遞質，從而直接誘發(fā)抑郁。

圖四 應激介導的抑郁癥及青少年重度抑郁癥中受損的海馬CA1區(qū)

為建立應激與人類MDD的聯系，作者首先通過薈萃分析發(fā)現生活應激事件顯著增加抑郁風險。隨后，利用模擬失重的應激模型在小鼠和人類中展開研究。

結果：

在小鼠后肢懸吊實驗中，應激導致體重下降、腦內甲醛水平升高、快感缺失、行為絕望并伴隨海馬CA1區(qū)神經元損傷及5-羥色胺、多巴胺等單胺類遞質減少。在人類頭低位臥床實驗中，第20天志愿者出現抑郁情緒、尿液甲醛升高、海馬活動增強；而給予娛樂干預后，到第45天，抑郁癥狀和甲醛水平均恢復至基線，海馬活動也趨于正常。進一步分析73名青少年MDD患者的腦影像數據發(fā)現，其全海馬體積顯著縮小，尤以CA1區(qū)萎縮最為明顯，而CA3和齒狀回無顯著變化。結合動物與臨床證據，研究揭示：應激誘導的甲醛積累可特異性損傷海馬CA1結構，降低單胺水平，從而觸發(fā)青少年抑郁癥，為理解壓力如何轉化為腦功能障礙提供了關鍵機制。

綜上所述，本研究揭示應激通過誘導甲醛積累，特異性損傷海馬CA1區(qū)并耗竭單胺，從而觸發(fā)抑郁癥，不僅闡明了“壓力致郁”的關鍵分子機制，也為早期干預和靶向治療提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創(chuàng)新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。