CD4+ T細胞是適應性免疫系統(tǒng)核心調控細胞，廣泛參與機體抗感染、抗腫瘤及免疫穩(wěn)態(tài)維持等多種生理病理過程，其功能異常與自身免疫病、感染性疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。SLC轉運蛋白家族成員眾多，通過介導營養(yǎng)物質轉運、離子平衡調控及代謝產物交換等關鍵過程，充當CD4+ T細胞代謝與功能調控的“核心門控”角色。大量研究證實，SLC轉運蛋白在CD4+ T細胞中的表達異?；蚬δ芪蓙y，會直接影響CD4+ T細胞的活化、亞群分化及效應功能發(fā)揮，進而參與多種免疫相關疾病的病理進程，提示靶向CD4+ T細胞中特定SLC轉運蛋白，有望成為免疫相關疾病治療的新策略與潛在靶點。

近日，清華大學藥學院陳立功課題組及其合作者 在Science Advances期刊在線發(fā)表題為

VNUT-mediated ATP release suppresses T helper (Th) 1 cell differentiation via the P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes signaling cascad

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為探究VNUT在CD4+ T細胞分化中的功能，利用loxp-cre條件性敲除技術，構建了CD4+ T細胞特異性 Vnut基因敲除（cKO）小鼠模型。體外誘導分化實驗結果顯示，與野生型相比，cKO小鼠來源的CD4+ T細胞向Th1亞型的分化能力顯著增強，細胞因子IFN-?表達上調。為解析上述表型的分子機制，對體外分化的Th1細胞進行RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)轉錄因子Eomes的mRNA水平均顯著升高。進一步的機制探究表明，VNUT通過調控CD4+ T細胞受體（TCR）刺激后的ATP釋放，進而影響ATP受體P2X7R的活化狀態(tài)；而P2X7R的活化差異會進一步傳導至下游信號通路，調控JNK激酶的磷酸化水平。后續(xù)實驗證實，磷酸化的JNK可直接作用于轉錄因子FOXO3a，通過磷酸化修飾調控其核質穿梭及亞細胞定位，進而影響FOXO3a對Eomes基因的轉錄調控活性。最終，通過這一“VNUT-ATP-P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes”的級聯(lián)調控通路，VNUT實現(xiàn)了對CD4+ T 細胞向Th1亞型分化過程的調控（圖1）。

進一步功能驗證實驗表明，Vnut基因敲除可通過增強Th1細胞的效應功能，調控宿主的抗感染與抗腫瘤應答：一方面能顯著提升小鼠對單核增生性李斯特菌感染的清除能力，增強機體抗感染免疫力；另一方面可有效抑制腫瘤組織的生長增殖，展現(xiàn)出明確的抗腫瘤活性。此外，VNUT特異性抑制劑的干預實驗顯示，其同樣能發(fā)揮一定的腫瘤生長抑制作用。結合前文分子機制研究結果，上述數(shù)據(jù)共同證實，VNUT通過調控Th1細胞分化及功能，參與調控宿主抗感染和抗腫瘤免疫應答，提示VNUT有望成為抗感染與抗腫瘤治療的潛在藥物靶點。

圖1 VNUT對Th1調控機制示意圖

清華大學藥學院陳立功教授和免疫所王小虎研究員為本文共同通訊作者，清華大學藥學院已畢業(yè)博士生武博隆為本文第一作者，清華大學藥學院博士生盛琳琳和碩士生馮子怡（蘇大聯(lián)培）為本文合作作者。

http://doi.org/10.1126/sciadv.adz7600

制版人： 十一

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