逐漸退化的胸腺

衰老會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。隨著年齡增長(zhǎng)，人類的免疫系統(tǒng)功能會(huì)逐漸下降，這包括機(jī)體對(duì)感染的防御能力減弱，腫瘤細(xì)胞更容易失控增殖，疫苗接種的效果隨之下降。在人類及大多數(shù)其他哺乳動(dòng)物中，這種免疫衰退的核心機(jī)制是胸腺的退化。

胸腺是位于心臟上方的一個(gè)小器官，在T細(xì)胞發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。T細(xì)胞在骨髓中生成，隨后遷移到胸腺中。未成熟的T細(xì)胞會(huì)在胸腺內(nèi)經(jīng)歷一系列“檢查點(diǎn)”過(guò)程，以確保形成具有高度多樣性的T細(xì)胞庫(kù)。胸腺還會(huì)分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，幫助T細(xì)胞存活。在胸腺中，T細(xì)胞會(huì)學(xué)會(huì)識(shí)別并應(yīng)對(duì)細(xì)菌或病毒等病原體，同時(shí)也學(xué)會(huì)避免攻擊機(jī)體自身的健康細(xì)胞。

然而，胸腺會(huì)隨年齡而逐漸衰退，這一過(guò)程被稱為“胸腺退化”。從成年早期開(kāi)始，胸腺就會(huì)逐漸萎縮，導(dǎo)致新生T細(xì)胞的產(chǎn)生量不斷下降。到大約75歲時(shí)，胸腺已明顯縮小。這種衰退會(huì)導(dǎo)致整體免疫反應(yīng)能力隨之減弱，使得機(jī)體更易受到多種感染的侵襲。

為了應(yīng)對(duì)這種衰退，在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然》的研究中，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用信使RNA（mRNA）技術(shù)，向小鼠肝臟中遞送了三種通常能改善T細(xì)胞功能的關(guān)鍵因子，使小鼠的免疫系統(tǒng)得以“回春”——能夠再次產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫應(yīng)答，并有效對(duì)抗腫瘤。

建立臨時(shí)“工廠”

多年來(lái)，科學(xué)家一直在嘗試尋找對(duì)抗免疫衰老的方法。最直接的思路，是設(shè)法讓逐漸萎縮的胸腺“重?zé)ㄇ啻骸?。為此，研究人員嘗試過(guò)多種手段，包括使用激素、細(xì)胞因子和小分子藥物來(lái)刺激免疫系統(tǒng)等。此外，也有科學(xué)家試圖通過(guò)移植干細(xì)胞來(lái)促進(jìn)胸腺功能性組織再生的可能性。

這些探索為我們理解免疫系統(tǒng)如何隨年齡變化提供了重要線索，但在實(shí)際應(yīng)用上卻面臨不少挑戰(zhàn)。有的方法效果有限，有的可能引發(fā)較強(qiáng)的副作用，還有一些雖然在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出潛力，卻很難真正發(fā)展為安全、可行的臨床治療方案。

在新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)采取了不同的思路：他們希望在體內(nèi)建立一個(gè)臨時(shí)的“工廠”，能生成通常由胸腺產(chǎn)生的、刺激T細(xì)胞的信號(hào)。在選擇“工廠”的位置時(shí)，他們選擇了肝臟。肝臟之所以成為理想目標(biāo)，是因?yàn)榧幢阍诶夏觌A段，肝臟仍具有很強(qiáng)的蛋白質(zhì)合成能力；而且相較于人體內(nèi)的大多數(shù)器官，將mRNA遞送到肝臟更為容易；此外，全身的循環(huán)血液都會(huì)流經(jīng)肝臟。

失去的信號(hào)

要建立這一“工廠”，研究人員首先要確認(rèn)對(duì)T細(xì)胞成熟至關(guān)重要的免疫信號(hào)。他們系統(tǒng)性地分析了在衰老過(guò)程中，免疫系統(tǒng)中有哪些原本用于指導(dǎo)免疫細(xì)胞成熟的信號(hào)正在缺失。

通過(guò)復(fù)雜的單細(xì)胞分析技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)有三條關(guān)鍵的信號(hào)通路隨年齡增長(zhǎng)而明顯減弱，即Notch、FLT3L和IL-7通路——它們對(duì)于胸腺中年輕T細(xì)胞的成熟，以及中樞免疫細(xì)胞的正常功能，都至關(guān)重要。

研究人員想知道，如果這些正在消失的免疫信號(hào)，能夠被人為地補(bǔ)上，會(huì)發(fā)生什么？為此，他們利用脂質(zhì)納米顆粒，將編碼三種關(guān)鍵的信號(hào)因子的mRNA分子遞送至肝臟。這三種對(duì)應(yīng)的因子分別是DLL1、FLT3L，以及IL-7。在肝細(xì)胞內(nèi)，mRNA會(huì)被肝細(xì)胞攝取，隨后肝細(xì)胞開(kāi)始合成衰老的免疫系統(tǒng)中所缺乏的那些關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

免疫系統(tǒng)“回春”

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員將mRNA顆粒注射到18個(gè)月大的小鼠體內(nèi)，這相當(dāng)于人類五六十歲的年齡階段。由于mRNA在體內(nèi)存在時(shí)間較短，因此他們?cè)谒闹軆?nèi)對(duì)小鼠進(jìn)行了多次注射。在接受了這種mRNA療法之后，研究人員觀察到這些老年小鼠體內(nèi)再次產(chǎn)生了更多年輕的T細(xì)胞，在數(shù)量和功能上都出現(xiàn)了顯著提升。因此在面對(duì)新的病原體時(shí)，防御能力明顯增強(qiáng)。與此同時(shí)，免疫系統(tǒng)中的另外兩種關(guān)鍵角色——樹(shù)突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的功能也得到了改善。這兩類細(xì)胞往往也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸失去活性。

隨后，研究人員還測(cè)試這種治療是否能夠增強(qiáng)小鼠對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答。他們?yōu)樾∈蠼臃N了卵清蛋白疫苗，卵清蛋白是一種存在于蛋清中的蛋白質(zhì)，常用于研究免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接種疫苗前接受了mRNA治療的18個(gè)月大小鼠中，針對(duì)卵清蛋白的細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量是未接受mRNA治療的同齡小鼠的兩倍。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種mRNA治療對(duì)腫瘤的影響同樣令人矚目，它能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)。他們先對(duì)這些18個(gè)月大的小鼠進(jìn)行mRNA治療，隨后為其植入腫瘤，并使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療。這種藥物以PD-L1蛋白為靶點(diǎn)，旨在解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，促使T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明，與僅接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑、但未接受mRNA治療的小鼠相比，接受了治療的小鼠表現(xiàn)出更高的存活率和更長(zhǎng)的壽命。

免疫衰老并非宿命

研究人員發(fā)現(xiàn)，這三種因子缺一不可；單獨(dú)使用任何一種，都無(wú)法實(shí)現(xiàn)完整的免疫增強(qiáng)效果。值得一提的是，研究人員有意將這種mRNA療法的作用設(shè)計(jì)為暫時(shí)性的。因此這些mRNA只會(huì)在肝臟中短暫地被翻譯成蛋白質(zhì)，所產(chǎn)生的信號(hào)因子也會(huì)在一段時(shí)間后自然消失。這種設(shè)計(jì)能夠使治療效果被精細(xì)調(diào)控，同時(shí)將潛在的、非預(yù)期的長(zhǎng)期改變風(fēng)險(xiǎn)降到最低。在整個(gè)研究過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)或肝臟毒性的跡象。

不過(guò)，研究人員表示，雖然這項(xiàng)研究所針對(duì)的三種蛋白質(zhì)，被認(rèn)為在人類體內(nèi)發(fā)揮著相似的生物學(xué)作用，但在這項(xiàng)療法能夠進(jìn)入人體試驗(yàn)之前，還需要開(kāi)展大量進(jìn)一步的研究。他們計(jì)劃在其他動(dòng)物模型中進(jìn)一步研究這一治療方法，并尋找可能進(jìn)一步增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的信號(hào)因子。此外，他們還希望研究該治療對(duì)其他免疫細(xì)胞（包括B細(xì)胞）的影響。

這項(xiàng)研究進(jìn)一步加深了人們對(duì)免疫系統(tǒng)如何被重新激活和恢復(fù)的認(rèn)識(shí)。它表明T細(xì)胞的衰老并非一個(gè)不可逆的過(guò)程，而是可以被調(diào)節(jié)的。未來(lái)，通過(guò)改變T細(xì)胞的生物學(xué)狀態(tài)，或許能讓人們?cè)谏暮笃趽碛懈玫慕】禒顩r。

預(yù)約直播

#參考來(lái)源：

https://news.mit.edu/2025/new-study-suggests-way-rejuvenate-immune-system-1217

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09873-4

https://www.eurekalert.org/news-releases/1110003

https://www.nature.com/articles/d41586-025-04082-5

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：NIAID via MIT News