逐漸退化的胸腺

衰老會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生深遠影響。隨著年齡增長，人類的免疫系統(tǒng)功能會逐漸下降，這包括機體對感染的防御能力減弱，腫瘤細胞更容易失控增殖，疫苗接種的效果隨之下降。在人類及大多數(shù)其他哺乳動物中，這種免疫衰退的核心機制是胸腺的退化。

胸腺是位于心臟上方的一個小器官，在T細胞發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。T細胞在骨髓中生成，隨后遷移到胸腺中。未成熟的T細胞會在胸腺內(nèi)經(jīng)歷一系列“檢查點”過程，以確保形成具有高度多樣性的T細胞庫。胸腺還會分泌多種細胞因子和生長因子，幫助T細胞存活。在胸腺中，T細胞會學會識別并應(yīng)對細菌或病毒等病原體，同時也學會避免攻擊機體自身的健康細胞。

然而，胸腺會隨年齡而逐漸衰退，這一過程被稱為“胸腺退化”。從成年早期開始，胸腺就會逐漸萎縮，導致新生T細胞的產(chǎn)生量不斷下降。到大約75歲時，胸腺已明顯縮小。這種衰退會導致整體免疫反應(yīng)能力隨之減弱，使得機體更易受到多種感染的侵襲。

為了應(yīng)對這種衰退，在一項新發(fā)表于《自然》的研究中，一個研究團隊利用信使RNA（mRNA）技術(shù)，向小鼠肝臟中遞送了三種通常能改善T細胞功能的關(guān)鍵因子，使小鼠的免疫系統(tǒng)得以“回春”——能夠再次產(chǎn)生強大的免疫應(yīng)答，并有效對抗腫瘤。

建立臨時“工廠”

多年來，科學家一直在嘗試尋找對抗免疫衰老的方法。最直接的思路，是設(shè)法讓逐漸萎縮的胸腺“重煥青春”。為此，研究人員嘗試過多種手段，包括使用激素、細胞因子和小分子藥物來刺激免疫系統(tǒng)等。此外，也有科學家試圖通過移植干細胞來促進胸腺功能性組織再生的可能性。

這些探索為我們理解免疫系統(tǒng)如何隨年齡變化提供了重要線索，但在實際應(yīng)用上卻面臨不少挑戰(zhàn)。有的方法效果有限，有的可能引發(fā)較強的副作用，還有一些雖然在實驗中表現(xiàn)出潛力，卻很難真正發(fā)展為安全、可行的臨床治療方案。

在新的研究中，研究團隊采取了不同的思路：他們希望在體內(nèi)建立一個臨時的“工廠”，能生成通常由胸腺產(chǎn)生的、刺激T細胞的信號。在選擇“工廠”的位置時，他們選擇了肝臟。肝臟之所以成為理想目標，是因為即便在老年階段，肝臟仍具有很強的蛋白質(zhì)合成能力；而且相較于人體內(nèi)的大多數(shù)器官，將mRNA遞送到肝臟更為容易；此外，全身的循環(huán)血液都會流經(jīng)肝臟。

失去的信號

要建立這一“工廠”，研究人員首先要確認對T細胞成熟至關(guān)重要的免疫信號。他們系統(tǒng)性地分析了在衰老過程中，免疫系統(tǒng)中有哪些原本用于指導免疫細胞成熟的信號正在缺失。

通過復(fù)雜的單細胞分析技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)有三條關(guān)鍵的信號通路隨年齡增長而明顯減弱，即Notch、FLT3L和IL-7通路——它們對于胸腺中年輕T細胞的成熟，以及中樞免疫細胞的正常功能，都至關(guān)重要。

研究人員想知道，如果這些正在消失的免疫信號，能夠被人為地補上，會發(fā)生什么？為此，他們利用脂質(zhì)納米顆粒，將編碼三種關(guān)鍵的信號因子的mRNA分子遞送至肝臟。這三種對應(yīng)的因子分別是DLL1、FLT3L，以及IL-7。在肝細胞內(nèi)，mRNA會被肝細胞攝取，隨后肝細胞開始合成衰老的免疫系統(tǒng)中所缺乏的那些關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

免疫系統(tǒng)“回春”

在小鼠實驗中，研究人員將mRNA顆粒注射到18個月大的小鼠體內(nèi)，這相當于人類五六十歲的年齡階段。由于mRNA在體內(nèi)存在時間較短，因此他們在四周內(nèi)對小鼠進行了多次注射。在接受了這種mRNA療法之后，研究人員觀察到這些老年小鼠體內(nèi)再次產(chǎn)生了更多年輕的T細胞，在數(shù)量和功能上都出現(xiàn)了顯著提升。因此在面對新的病原體時，防御能力明顯增強。與此同時，免疫系統(tǒng)中的另外兩種關(guān)鍵角色——樹突狀細胞和B細胞的功能也得到了改善。這兩類細胞往往也會隨著年齡增長而逐漸失去活性。

隨后，研究人員還測試這種治療是否能夠增強小鼠對疫苗的免疫應(yīng)答。他們?yōu)樾∈蠼臃N了卵清蛋白疫苗，卵清蛋白是一種存在于蛋清中的蛋白質(zhì)，常用于研究免疫系統(tǒng)對特定抗原的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接種疫苗前接受了mRNA治療的18個月大小鼠中，針對卵清蛋白的細胞毒性T細胞數(shù)量是未接受mRNA治療的同齡小鼠的兩倍。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種mRNA治療對腫瘤的影響同樣令人矚目，它能夠增強免疫系統(tǒng)對癌癥免疫治療的反應(yīng)。他們先對這些18個月大的小鼠進行mRNA治療，隨后為其植入腫瘤，并使用免疫檢查點抑制劑進行治療。這種藥物以PD-L1蛋白為靶點，旨在解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，促使T細胞攻擊腫瘤細胞。結(jié)果表明，與僅接受免疫檢查點抑制劑、但未接受mRNA治療的小鼠相比，接受了治療的小鼠表現(xiàn)出更高的存活率和更長的壽命。

免疫衰老并非宿命

研究人員發(fā)現(xiàn)，這三種因子缺一不可；單獨使用任何一種，都無法實現(xiàn)完整的免疫增強效果。值得一提的是，研究人員有意將這種mRNA療法的作用設(shè)計為暫時性的。因此這些mRNA只會在肝臟中短暫地被翻譯成蛋白質(zhì)，所產(chǎn)生的信號因子也會在一段時間后自然消失。這種設(shè)計能夠使治療效果被精細調(diào)控，同時將潛在的、非預(yù)期的長期改變風險降到最低。在整個研究過程中，沒有出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)或肝臟毒性的跡象。

不過，研究人員表示，雖然這項研究所針對的三種蛋白質(zhì)，被認為在人類體內(nèi)發(fā)揮著相似的生物學作用，但在這項療法能夠進入人體試驗之前，還需要開展大量進一步的研究。他們計劃在其他動物模型中進一步研究這一治療方法，并尋找可能進一步增強免疫系統(tǒng)功能的信號因子。此外，他們還希望研究該治療對其他免疫細胞（包括B細胞）的影響。

這項研究進一步加深了人們對免疫系統(tǒng)如何被重新激活和恢復(fù)的認識。它表明T細胞的衰老并非一個不可逆的過程，而是可以被調(diào)節(jié)的。未來，通過改變T細胞的生物學狀態(tài)，或許能讓人們在生命的后期擁有更好的健康狀況。

預(yù)約直播

#參考來源：

https://news.mit.edu/2025/new-study-suggests-way-rejuvenate-immune-system-1217

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09873-4

https://www.eurekalert.org/news-releases/1110003

https://www.nature.com/articles/d41586-025-04082-5

#圖片來源：

封面圖&首圖：NIAID via MIT News