吃同一顆藥，年輕人安然無(wú)恙，老人卻可能瞬間出現(xiàn)頭暈、惡心，甚至心悸、昏厥，為什么會(huì)這樣？我們習(xí)慣把原因歸咎于“老年人肝腎差”，但卻不知道，我們體內(nèi)還存在著另一道被長(zhǎng)期忽視的化學(xué)防線——腸道細(xì)胞上的排毒泵：P-糖蛋白（P-gp）

P-gp是腸道上皮細(xì)胞膜上的一種主動(dòng)外排泵，可以識(shí)別并攔截危險(xiǎn)分子——包括特定口服藥物、外源性毒素及代謝廢物，將這些物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)部泵回腸腔，從而嚴(yán)格限制其進(jìn)入血液循環(huán)。

然而，這道關(guān)鍵防線會(huì)隨衰老而衰退。近期，《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：衰老導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，特別是名為“內(nèi)臟臭氣桿菌（O.splanchnicus）”的有益菌減少，會(huì)直接導(dǎo)致排毒泵P-gp功能衰退，從而使藥物更容易被吸收進(jìn)血液，最終導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)飆升

這項(xiàng)研究不僅清晰地揭示了老年人用藥風(fēng)險(xiǎn)升高的一個(gè)新機(jī)制，更重要的是，它還發(fā)現(xiàn)了潛在的修復(fù)方法。這可為吃藥安全這件關(guān)乎生命的大事，帶來(lái)了一個(gè)實(shí)實(shí)在在的新希望。





核心問(wèn)題：腸道排毒泵P-gp衰退，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)飆升

作為防御危險(xiǎn)分子的第一道生化防線，P-gp的功能強(qiáng)弱直接決定了口服藥物的吸收程度和潛在毒性。然而，已有多重證據(jù)表明，P-gp的功能會(huì)隨衰老而發(fā)生衰退。

圖注：P-gp的表達(dá)與功能隨衰老而發(fā)生衰退
1）人類隊(duì)列的直觀證據(jù)
對(duì)P-gp底物藥物進(jìn)行分析，主要包括用于預(yù)防房顫卒中的直接口服抗凝藥（如達(dá)比加群、利伐沙班等）、治療心力衰竭的地高辛，以及抗過(guò)敏藥非索非那定。結(jié)果顯示老年人（≥75歲）體內(nèi)的系統(tǒng)藥物暴露量平均比年輕人高出約2倍，且個(gè)體間的濃度差異增加了約150%。這意味著，相同劑量下，老年人血液中的藥物濃度更高、風(fēng)險(xiǎn)更大

圖注：老年人血液中藥物濃度翻倍，用藥風(fēng)險(xiǎn)增加

并且單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，腸道上皮細(xì)胞中編碼P-gp的ABCB1基因，表達(dá)水平隨年齡增長(zhǎng)而明顯下降，衰老正從源頭上關(guān)閉排毒泵的生產(chǎn)指令。

為了進(jìn)一步明確腸道P-gp功能衰退對(duì)藥物暴露的獨(dú)立影響，研究團(tuán)隊(duì)做了模型預(yù)測(cè)——僅調(diào)低小腸P-gp活性，保持肝、腎等參數(shù)不變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅P-gp活性下降這一項(xiàng)，就足以使特定藥物（如達(dá)比加群）的血藥濃度翻倍。這證明P-gp衰退本身就是導(dǎo)致藥物暴露激增的一個(gè)獨(dú)立且充分的機(jī)制。
2）小鼠模型驗(yàn)證
研究用22-26月齡的老年小鼠（相當(dāng)于人類70歲以上），和3月齡的年輕小鼠做對(duì)比，發(fā)現(xiàn)：老年小鼠的空腸、回腸中，P-gp蛋白和ABCB1 mRNA水平都顯著低于年輕小鼠。這說(shuō)明跨物種中也會(huì)存在P-gp的衰退現(xiàn)象

圖注：老年小鼠空腸、回腸中的P-gp蛋白水平顯著降低

科學(xué)家們進(jìn)一步追根溯源，找到了P-gp衰退的背后推手——衰老導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自老年小鼠/老年人的糞便提取液，會(huì)直接抑制腸道細(xì)胞中P-gp的表達(dá)。并且將老年小鼠的腸道菌群移植給清空原有菌群的年輕小鼠，后者的P-gp蛋白和ABCB1表達(dá)水平也會(huì)下降，成功復(fù)制衰老表型。說(shuō)明衰老伴隨的腸道菌群失調(diào)，是直接導(dǎo)致P-gp功能衰退的驅(qū)動(dòng)因素。

圖注：將老年小鼠的腸道菌群移植給年輕小鼠，后者腸道P-gp蛋白水平也會(huì)顯著下降

至此，一個(gè)從現(xiàn)象到機(jī)制的完整鏈條已經(jīng)清晰：衰老→腸道菌群失調(diào)→P-gp功能下降→藥物泵回能力減弱→血藥濃度升高→不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)飆升。那下一步，就是要在數(shù)以千計(jì)的腸道微生物中，找出主導(dǎo)這一切的主角。




破局之道：鎖定關(guān)鍵菌 + 代謝物，精準(zhǔn)修復(fù)P-gp

No.1
鎖定關(guān)鍵菌：O.splanchnicus

首先，通過(guò)對(duì)比年輕與衰老個(gè)體（人類+小鼠）的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，在眾多衰老相關(guān)變化的菌群中，包括O.splanchnicus在內(nèi)的部分菌群的豐度發(fā)生了顯著且一致的下降。且多組學(xué)數(shù)據(jù)分析揭示，“巖藻糖生物合成”通路是衰老個(gè)體中衰退最顯著的代謝通路之一，而該通路的關(guān)鍵基因正富集于O.splanchnicus。

圖注：人類腸道菌群衰老變化全景（屬水平）：年輕組與老年組腸道菌群中，相對(duì)豐度存在顯著差異的菌屬

進(jìn)一步驗(yàn)證其功能：給清空原有菌群的小鼠腸道補(bǔ)充O.splanchnicus，P-gp蛋白和ABCB1基因表達(dá)水平均被顯著提升。說(shuō)明O.splanchnicus的減少，就是衰老導(dǎo)致P-gp下降的關(guān)鍵原因。

圖注：通過(guò)宏基因組分析和16S rRNA測(cè)序分析鎖定O.splanchnicus

No.2
找到關(guān)鍵代謝物：GDP-L-巖藻糖

那O.splanchnicus如何發(fā)揮作用？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵差異：一種名為GDP-L-巖藻糖的代謝物，在年輕小鼠腸道中的相對(duì)豐度顯著高于老年小鼠，并且合成GDP-L-巖藻糖的兩個(gè)關(guān)鍵酶基因——GMDS和TSTA3，在年輕菌群中更豐富，且主要存在于擬桿菌門（包括O.splanchnicus）中。

那O.splanchnicus很可能就是通過(guò)產(chǎn)生GDP-L-巖藻糖來(lái)發(fā)揮作用。驗(yàn)證緊隨而至：在體外用GDP-L-巖藻糖直接處理Caco2、LS180、T84三種腸道細(xì)胞，可上調(diào)P-gp的表達(dá)；在體內(nèi)，給小鼠補(bǔ)充GDP-L-巖藻糖，同樣能恢復(fù)其腸道中衰退的P-gp水平。

圖注：補(bǔ)充GDP-L-巖藻糖可顯著提高腸道P-gp和編碼基因ABCB1的表達(dá)水平

這些結(jié)果表明，O.splanchnicus就是通過(guò)分泌GDP-L-巖藻糖，來(lái)調(diào)控P-gp表達(dá)。

No.3
破解分子機(jī)制，理清修復(fù)鏈路

為了揭示深層機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)又通過(guò)一系列分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，理清了一條清晰的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)鏈：

• 接收信號(hào)：O.splanchnicus促進(jìn)GDP-L-巖藻糖合成，后者進(jìn)入腸道細(xì)胞后，與eIF4E蛋白直接結(jié)合，并促進(jìn)其磷酸化激活。
  
  
• 激活通路：激活的eIF4E啟動(dòng)下游信號(hào)，又激活轉(zhuǎn)錄因子c-Jun，c-Jun進(jìn)一步結(jié)合到ABCB1（編碼P-gp）基因的啟動(dòng)子區(qū)域。
  
  
• 轉(zhuǎn)錄調(diào)控：c-Jun結(jié)合后驅(qū)動(dòng)ABCB1基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，從而合成更多的P-gp蛋白。還通過(guò)敲低eIF4E/c-Jun，發(fā)現(xiàn)GDP-L-巖藻糖無(wú)法再誘導(dǎo)P-gp表達(dá)，證明了這條通路的必要性。
  

圖注：O.splanchnicus通過(guò)合成GDP-L-巖藻糖促進(jìn)P-gp表達(dá)的機(jī)制示意圖

No.4
工程菌驗(yàn)證，為臨床轉(zhuǎn)化鋪路

最后，驗(yàn)證這條通路的可行性，并為后續(xù)應(yīng)用打基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)改造出一種能生產(chǎn)GDP-L-巖藻糖的工程菌，將其定植于已清空原有菌群的小鼠中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：工程菌也可以通過(guò)GDP-L-巖藻糖成功提升P-gp水平。

原來(lái)，整個(gè)復(fù)雜機(jī)制的核心就在于GDP-L-巖藻糖這一代謝物，通過(guò)工程菌或直接補(bǔ)充代謝物，就能精準(zhǔn)調(diào)控P-gp功能，為規(guī)?；R床應(yīng)用提供了思路




P-gp的臨床/健康意義 & 行動(dòng)指南

日常生活中，從老年用藥安全到腸道炎癥、甚至一些不明原因的食物不耐受等健康問(wèn)題，都與P-gp息息相關(guān)。

用藥安全新視角：從關(guān)注肝腎到腸道菌群

• 精準(zhǔn)識(shí)別高危人群：兩個(gè)年齡和腎功能相近的老人，可能因腸道菌群狀況不同，用藥風(fēng)險(xiǎn)也截然不同。未來(lái)的精準(zhǔn)用藥，或可通過(guò)檢測(cè)關(guān)鍵菌或其代謝物水平，更早識(shí)別出“腸道排毒屏障”功能提前衰退的真正高危個(gè)體。
  
  
• 重新審視風(fēng)險(xiǎn)因素：這項(xiàng)研究提示，腸道菌群的穩(wěn)定性本身應(yīng)被視為一個(gè)重要的用藥安全考量點(diǎn)。例如，在使用可能擾亂菌群的藥物（如抗生素）期間或之后，除了關(guān)注已知的藥物代謝變化，還需警惕其對(duì)其他藥物代謝潛能的間接影響。
  
  
• 從被動(dòng)減少藥量到主動(dòng)修復(fù)：以往應(yīng)對(duì)老年用藥風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，只能被動(dòng)減少劑量，但卻可能影響療效。未來(lái)或可嘗試新策略：在用藥周期前后，通過(guò)益生菌/元等方式，主動(dòng)將患者的腸道P-gp功能提升至更佳狀態(tài)，從而在確保療效的同時(shí)，擴(kuò)大安全窗口。
  

腸道炎癥新解：P-gp失靈，加劇炎癥反應(yīng)
傳統(tǒng)治療炎癥性腸?。↖BD），大多聚焦于抑制過(guò)度激活的免疫，但本研究提示我們：P-gp功能衰退可能導(dǎo)致促炎物質(zhì)在腸道中蓄積，從而加劇炎癥反應(yīng)。未來(lái)的腸炎治療策略，或許可以在抑制免疫之外，加入菌群排毒的輔助策略。


食物不耐受：可能是P-gp的化學(xué)屏障變?nèi)?/strong>
當(dāng)你吃下某些食物后感到腹脹不適，但又排除過(guò)敏和乳糖不耐受，那問(wèn)題可能就出在P-gp上。研究表明，我們?nèi)粘z入的某些特定成分，例如廣泛使用的人工甜味劑安賽蜜和三氯蔗糖，在達(dá)到日常飲食中的濃度時(shí)，就可能抑制腸道P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，這或許是導(dǎo)致部分非特異性食物不耐受或敏感癥狀的新機(jī)制[2-3]。


腸道排毒能力并非天生，可被調(diào)控
那么，基于現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知，我們可以通過(guò)以下策略，主動(dòng)維護(hù)和增強(qiáng)體內(nèi)的這道化學(xué)防線。


未來(lái)，隨著益生菌、工程菌或代謝物補(bǔ)劑的臨床轉(zhuǎn)化，我們或許能真正實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)調(diào)控腸道排毒”，為腸道炎癥、食物不耐受等問(wèn)題提供新方案，更可以讓老年人用藥更安全、更放心！

[本文的名稱是《Odoribacter splanchnicus rescues aging-related intestinal P-glycoprotein damage via GDP-L-fucose secretion》，發(fā)表于《Nature Communications》期刊，通訊作者是北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的鄭樂民教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院的劉東陽(yáng)研究員。第一作者是北京大學(xué)第三醫(yī)院的崔誠(chéng)副研究員。本研究資助來(lái)源: 國(guó)家自然科學(xué)基金（82104293），北京市自然科學(xué)基金（L232031；J230039）等。]


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參考文獻(xiàn)