撰文 | 阿童木

先天性淋巴樣細(xì)胞（ILCs）分布于人體各類屏障組織，在穩(wěn)態(tài)維持、損傷修復(fù)和對(duì)外界刺激的快速響應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ILC2是其中最能驅(qū)動(dòng)2型免疫的一類細(xì)胞，在哮喘和過敏性氣道炎癥中與Th2共同分泌多種細(xì)胞因子，使上皮產(chǎn)生過量黏液，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞募集，并引發(fā)持續(xù)性組織重塑【1】。其病理性擴(kuò)增與氣道炎癥程度密切相關(guān)，但I(xiàn)LC2 如何在炎癥組織這一釋放大量脂質(zhì)、高氧化壓力且營(yíng)養(yǎng)偏低的環(huán)境中維持功能，仍缺乏系統(tǒng)性理解。

近年來的研究顯示，代謝并非僅作為能量來源，而是決定免疫細(xì)胞活化狀態(tài)、效應(yīng)特性與組織適應(yīng)性的根本因素【2】。炎癥肺組織中存在大量由受損結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放的脂質(zhì)，同時(shí)氧化壓力顯著增加，與循環(huán)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)截然不同。ILC2需要在這樣的環(huán)境中保持增殖與功能，因此必須調(diào)整代謝方式。

已有研究提示ILC2能利用脂肪酸支持分解和合成代謝，在過敏原刺激后，其脂質(zhì)攝取和膜脂重塑能力增強(qiáng)，并可形成脂滴用于臨時(shí)儲(chǔ)存脂肪酸以降低脂毒性【3】。此外，激活I(lǐng)LC2的燃料依賴模式較穩(wěn)態(tài)時(shí)發(fā)生變化，可根據(jù)供給情況代謝葡萄糖或氨基酸。理解這一代謝重構(gòu)的分子依據(jù)，是限制其慢性激活的關(guān)鍵。

脂肪酸利用增強(qiáng)通常伴隨線粒體ROS增加，因此ILC2必須增強(qiáng)抗氧化能力以避免發(fā)生氧化脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的鐵死亡（ferroptosis）。目前已知最重要的抗脂質(zhì)過氧化機(jī)制是谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）系統(tǒng)，其依賴谷胱甘肽（ GSH）直接還原脂質(zhì)過氧化物。與其并行的硫氧還蛋白（TXN）系統(tǒng)同樣是關(guān)鍵的抗氧化通路，由NADPH、TXNRD1和TXN共同作用，可將外源胱氨酸還原為半胱氨酸，為GSH合成提供原料，從而與GPX4功能緊密銜接【4】。兩個(gè)系統(tǒng)共同維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，為ILC2的組織適應(yīng)與擴(kuò)增提供基礎(chǔ)。

近日，波恩大學(xué)Christoph Wilhelm實(shí)驗(yàn)室等在

Immunity

Tolerance to ferroptosis facilitates lipid metabolism and pathogenic type 2 immunity in allergic airway inflammation

在鏈格孢菌和木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠過敏性氣道炎癥中，活化ILC2的燃料需求發(fā)生顯著變化。細(xì)胞對(duì)葡萄糖氧化依賴下降，對(duì)脂肪酸和氨基酸的利用提高，而長(zhǎng)期存活和細(xì)胞因子分泌主要依賴氨基酸。未激活的ILC2必須同時(shí)利用葡萄糖和脂肪酸才能維持功能，這一差異表明致病性ILC2的代謝程序被重構(gòu)。

進(jìn)一步剔除培養(yǎng)基中各類氨基酸后，只有缺乏胱氨酸會(huì)迅速導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而補(bǔ)充GS即可完全挽救，說明胱氨酸需求與抗氧化能力密切相關(guān)。缺乏胱氨酸會(huì)使細(xì)胞脂質(zhì)過氧化迅速累積，同時(shí)抑制脂肪酸攝取與鐵相關(guān)基因表達(dá)，使其更易受到鐵死亡觸發(fā)。

經(jīng)典的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體system x_c?在活化ILC2中表達(dá)顯著下調(diào)，抑制劑對(duì)這些細(xì)胞無影響。與此同時(shí)，轉(zhuǎn)硫途徑在ILC2中幾乎不活躍，無法通過甲硫氨酸補(bǔ)償半胱氨酸來源。在多種可能的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制中，作者最終確認(rèn)激活I(lǐng)LC2主要通過ASCT2（SLC1A5）獲取用于GSH合成的半胱氨酸來源。抑制ASCT2會(huì)迅速引發(fā)脂質(zhì)過氧化與細(xì)胞死亡，而補(bǔ)充谷胱甘肽可完全逆轉(zhuǎn)。在體內(nèi)抑制ASCT2會(huì)顯著減少ILC2與Th2的聚集，并降低嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，說明ASCT2是致病性ILC2在炎癥組織中維持代謝活動(dòng)的關(guān)鍵入口。

與此同時(shí)，激活后的ILC2在炎癥肺組織中大量吸收外源脂肪酸。隨著外源脂肪酸攝取增加，活化ILC2將大量PUFA整合進(jìn)膜磷脂，花生四烯酸等多雙鍵脂肪酸顯著升高，理論上可大幅提高鐵死亡風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)錄分析顯示，促鐵死亡基因（Acsl4、Lpcat3）與抗氧化系統(tǒng)（GPX4、Txn1、Txnrd1）同步上調(diào)，而抑制TXN活性的Txnip下調(diào)，使細(xì)胞在高PUFA負(fù)擔(dān)下仍能保持較低的脂質(zhì)過氧化水平。同時(shí)，鐵攝取能力增強(qiáng)，為后續(xù)代謝活動(dòng)提供必要的輔因子。人源ILC2在IL-33刺激下表現(xiàn)出相同特征，缺乏胱氨酸后迅速死亡，補(bǔ)充GSH即可恢復(fù)生存，提示這一代謝程序跨物種保守。

此外，RSL3抑制GPX4會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化迅速積累，細(xì)胞死亡可被ferrostatin-1或α-生育酚阻斷，而凋亡抑制劑無效，符合鐵死亡特征。激活I(lǐng)LC2對(duì)PUFA更耐受但對(duì)GPX4抑制更敏感，表明其擴(kuò)增依賴于鐵死亡抑制能力的提升。時(shí)間序列實(shí)驗(yàn)顯示，IL-33刺激后GPX4在18小時(shí)內(nèi)迅速上調(diào)，脂質(zhì)過氧化隨后下降，而脂肪酸攝取和增殖在更晚階段才啟動(dòng)，說明GPX4在ILC2完成代謝適應(yīng)過程中處于核心位置。

利用IL-5Cre在ILC2和IL-5? Th2中特異性敲除Gpx4的小鼠模型顯示，在過敏炎癥中，ILC2無法積累，脂質(zhì)攝取受阻，脂質(zhì)過氧化和ROS水平上升，IL-5與IL-13分泌減少，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和黏液分泌顯著降低，氣道炎癥得到緩解。在蠕蟲感染模型中，ILC2的擴(kuò)增與組織修復(fù)過程對(duì)GPX4的依賴顯著降低，對(duì)整體反應(yīng)影響不大，說明鐵死亡耐受是致病性ILC2特有的代謝需求，而非保護(hù)性免疫的必要條件。

直接抑制GPX4可能損傷上皮和其他結(jié)構(gòu)細(xì)胞，并加劇氣道損傷，因此研究者將注意力轉(zhuǎn)向與GPX4并行的TXN系統(tǒng)。抑制TXNRD1或TXN會(huì)引起ILC2死亡，而補(bǔ)充NAC 或GSH可完全挽救。將TXNRD1抑制劑局部給予小鼠，可顯著削弱ILC2與Th2的積累，降低IL-5與IL-13水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并改善氣道病理反應(yīng)。ILC2特異性敲除Txnrd1得到一致結(jié)果，而穩(wěn)態(tài)下不受影響，說明TXNRD1是致病性ILC2在炎癥環(huán)境中維持脂質(zhì)代謝與鐵死亡耐受的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

綜上所述，本研究從代謝、氧化還原穩(wěn)態(tài)與鐵死亡控制三個(gè)層面揭示了ILC2的致病性基礎(chǔ)。激活后的ILC2一方面大量使用PUFA進(jìn)行膜脂重塑與擴(kuò)增，另一方面依賴 ASCT2-胱氨酸-GSH軸和GPX4–TXNRD1系統(tǒng)建立鐵死亡耐受，使其能夠在炎癥肺組織的高脂、高氧化壓力環(huán)境中維持持續(xù)活化。保護(hù)性與致病性ILC2在鐵死亡依賴上的差異，為特異性抑制致病過程提供了可行方向，其中TXNRD1作為更具安全性和可操作性的靶點(diǎn)，為治療以ILC2/Th2為核心驅(qū)動(dòng)的2型氣道炎癥提供了新的代謝干預(yù)策略。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.11.018

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Spits, H., and Di Santo, J.P. (2011). The expanding family of innate lymphoid cells: regulators and effectors of immunity and tissue remodeling.Nat. Immunol.12, 21–27.

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