新發(fā)現(xiàn)的與長壽相關(guān)的大腦酶可能會改變科學(xué)家和投資者對神經(jīng)退行性疾病的討論方式，不再僅僅停留在癥狀層面，而是深入到代謝機(jī)制層面。

在一項(xiàng)《自然通訊》的研究中，以色列和歐洲的研究人員發(fā)現(xiàn)，去乙?；?（SIRT6）作為一種與衰老和壽命調(diào)節(jié)相關(guān)的酶，充當(dāng)大腦中的生化交通控制器[1]。

它不是一個被動的老化標(biāo)志，而是一個主動的開關(guān)，決定色氨酸（這種必需氨基酸有著驚人的雙重特性）會發(fā)生什么。

一方面是大家熟悉的故事：色氨酸是血清素和褪黑激素的原料，這對情緒和睡眠的影響在公眾討論（和補(bǔ)充劑營銷）中占據(jù)了重要地位。另一方面是較不顯眼但更重要的途徑：犬尿氨酸途徑，這是一條代謝通路，幫助產(chǎn)生細(xì)胞能量，但也可能產(chǎn)生一些具有負(fù)面影響的神經(jīng)活性代謝物。

保持平衡非常重要。

衰老、神經(jīng)退行性疾病和精神疾病與色氨酸平衡的失調(diào)有著長期的關(guān)聯(lián)。失眠、抑郁、認(rèn)知模糊和學(xué)習(xí)障礙等問題反復(fù)出現(xiàn)，但直到現(xiàn)在，導(dǎo)致這些變化的分子機(jī)制仍然難以確定。

“這種失衡已經(jīng)被多次記錄，但其背后的機(jī)制仍然是個謎，”研究負(fù)責(zé)人、本-古里安大學(xué)生命科學(xué)系的德布拉·托伊伯教授表示。

通過使用人類細(xì)胞系以及小鼠和果蠅模型，Toiber的團(tuán)隊(duì)確定了SIRT6作為大腦中色氨酸代謝的核心調(diào)節(jié)因子。當(dāng)SIRT6活性正常時，色氨酸的分配遵循一定的代謝規(guī)律：足夠的色氨酸流向血清素和褪黑激素，以支持情緒、睡眠和神經(jīng)元的穩(wěn)定，而其余部分則通過犬尿氨酸供能 [1].

然后，衰老開始顯現(xiàn)。SIRT6活性隨著時間的推移自然下降——分配系統(tǒng)開始失效。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著SIRT6水平的下降，色氨酸并不是簡單地偏離軌道。它被重新分配。更多的色氨酸被推向犬尿氨酸途徑。這個途徑維持了能量的供應(yīng)——但它也產(chǎn)生了研究人員標(biāo)記為對神經(jīng)細(xì)胞有毒的副產(chǎn)品，就像一個同時向水源排放廢物的發(fā)電廠。同時，血清素和褪黑激素的生產(chǎn)下降，剝奪了大腦中保護(hù)神經(jīng)元和維持晝夜節(jié)律的物質(zhì)。

“這不僅僅是一個逐漸的下降，”Toiber說，“這是一種主動的代謝重定向，損害了神經(jīng)系統(tǒng) [2].”

不過，最有趣的并不是這個機(jī)制，而是當(dāng)你干擾它時會發(fā)生什么。

關(guān)鍵是，研究人員表明這種損傷并非不可避免——至少在模型生物中，它并不是不可逆的。

在缺乏 SIRT6 的果蠅模型里，研究團(tuán)隊(duì)抑制了第二種酶 TDO2，該酶在色氨酸進(jìn)入犬尿氨酸途徑中起關(guān)鍵作用。抑制 TDO2 顯著減緩了神經(jīng)運(yùn)動衰退，并限制了腦組織的病理變化。換句話說：切斷重新導(dǎo)向信號，神經(jīng)系統(tǒng)就不會受到那么多的附帶損傷 [1].

Toiber 解釋說，他們的研究發(fā)現(xiàn)將酶 SIRT6 確立為針對腦退化的藥物干預(yù)關(guān)鍵目標(biāo)。

“這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對衰老與腦功能之間關(guān)系的理解。這不僅是簡單的磨損，而是一種可以糾正的特定代謝失調(diào)，”她指出 [2].

這種觀點(diǎn)對長壽科學(xué)很重要，因?yàn)樗鼘⒅攸c(diǎn)從不可避免轉(zhuǎn)向可控——也就是說，‘衰老’不僅僅是累積的傷痕，而是一系列可編程的代謝失調(diào)模式。

對于投資者來說，形勢也在變化。與其追逐下游效應(yīng)，比如淀粉樣蛋白、tau蛋白、突觸崩潰和運(yùn)動功能障礙，不如采取上游策略：在神經(jīng)電路開始短路之前恢復(fù)代謝平衡。增強(qiáng)SIRT6活性?；蛘哌x擇性抑制TDO2。理論上，這兩種方法都可以減少神經(jīng)毒性代謝物的積累，同時恢復(fù)血清素和褪黑激素的生產(chǎn)。

這項(xiàng)研究還打開了一個實(shí)用的機(jī)會：開發(fā)時間表。TDO2已經(jīng)在其他治療領(lǐng)域進(jìn)行了研究，包括癌癥和免疫學(xué)。這意味著實(shí)驗(yàn)性抑制劑已經(jīng)存在，部分安全性數(shù)據(jù)可能已經(jīng)在某些地方的貨架上，等待被重新標(biāo)記為神經(jīng)學(xué)適應(yīng)癥——或被精煉為更具腦特異性的候選藥物。

治療并不是唯一的考慮。診斷在這里也顯現(xiàn)出邊緣效應(yīng)。

色氨酸代謝物的變化——或SIRT6活性的可測量下降——可能演變?yōu)樵缙谏飿?biāo)志物，可以通過血液或腦脊液測試檢測到。這些信號可以幫助識別那些可能出現(xiàn)認(rèn)知衰退、睡眠障礙或情緒問題的人，在癥狀變?yōu)闅埣仓疤崆鞍l(fā)現(xiàn)。它們還可以提供一種更靈敏的方式來跟蹤疾病進(jìn)展和治療影響，特別是在傳統(tǒng)終點(diǎn)進(jìn)展緩慢且噪音較大的試驗(yàn)中。

這項(xiàng)國際合作包括內(nèi)蓋夫本-古里昂大學(xué)、比利時魯汶大學(xué)的VIB癌癥生物學(xué)中心、俄羅斯斯科爾科沃科技學(xué)院和捷克南波希米亞大學(xué)。

隨著長壽研究與神經(jīng)學(xué)的交匯，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將代謝調(diào)節(jié)——而不僅僅是蛋白質(zhì)聚集或神經(jīng)元喪失——視為一個值得我們關(guān)注的前沿領(lǐng)域。而且，這可能是一個值得投資的領(lǐng)域。