編者按：寡核苷酸療法正成為罕見病治療的重要突破方向。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)已有十多款寡核苷酸療法獲監(jiān)管機構(gòu)批準治療罕見病，此外還有上百項寡核苷酸療法管線在針對罕見病適應(yīng)癥進行臨床研究，未來有望造福更多患者。為幫助合作伙伴更高效地推動寡核苷酸藥物從實驗室走向臨床，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下WuXi TIDES平臺圍繞寡核苷酸、多肽及其相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物建立了一體化解決方案，覆蓋定制合成、共價偶聯(lián)、工藝開發(fā)和CMC等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，賦能創(chuàng)新項目加速進入臨床階段。本文將回顧2025年寡核苷酸新藥在罕見病領(lǐng)域取得的部分新進展。

寡核苷酸藥物是全球新藥開發(fā)的重要熱點，正為眾多曾被視為“不治之癥”的罕見病帶來新的治療希望。

近年來，該領(lǐng)域研發(fā)進展持續(xù)加速。公開資料顯示，全球已有十多款罕見病寡核苷酸療法獲監(jiān)管機構(gòu)批準上市，為肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病、血友病等患者帶來新的治療選擇。

此外，全球還有上百項針對罕見病的寡核苷酸療法進入臨床開發(fā)階段，主要包括siRNA療法和反義寡核苷酸（ASO）療法等類型。這些療法涵蓋APOC3、TTR、DMD、KLKB1、SOD1、ANGPTL3、SMN2等靶點，涉及血友病、遺傳性血管性水腫、家族性高乳糜微粒血癥、ALS、Stargardt病、DMD等多種適應(yīng)癥。

2025年，寡核苷酸療法在多個罕見病領(lǐng)域迎來重要進展。多款創(chuàng)新藥物相繼獲得全球主要監(jiān)管機構(gòu)的批準，為相關(guān)患者提供了新的治療選擇。

例如，8月，Ionis Pharmaceuticals宣布，美國FDA已批準反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）藥物Dawnzera（donidalorsen）用于預(yù)防12歲及以上成人和兒童患者的遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作。根據(jù)新聞稿，Dawnzera是獲批用于HAE的首個RNA靶向藥物。該藥物通過特異性沉默血漿前激肽釋放酶（PKK）的表達——PKK在激活與HAE急性發(fā)作相關(guān)的炎癥介質(zhì)中起著重要作用，有效阻斷導(dǎo)致HAE發(fā)作的信號通路。11月，該產(chǎn)品還獲得了歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）建議批準，用于同一適應(yīng)癥。

9月，Ionis Pharmaceuticals與Sobi共同宣布，其ASO藥物Tryngolza（olezarsen）在歐盟獲批，作為飲食控制的輔助療法用于治療經(jīng)遺傳學(xué)確認的成人家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）。該藥物靶向APOC3 mRNA，通過抑制載脂蛋白C-III（APOC-III）的生成，有效調(diào)節(jié)血液中的甘油三酯代謝。

由Alnylam Pharmaceuticals開發(fā)的siRNA療法Amvuttra（vutrisiran）也在2025年取得重要進展。該藥于3月獲得FDA批準，用于治療伴有心肌病的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-CM）患者，并于6月獲歐盟委員會（EC）批準用于同一適應(yīng)癥。Vutrisiran通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和突變轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的產(chǎn)生。

再如，3月，賽諾菲（Sanofi）與Alnylam聯(lián)合開發(fā)的siRNA療法Qfitlia（fitusiran）獲FDA批準上市，用于預(yù)防或減少12歲以上血友病A和血友病B患者的出血事件，無論患者體內(nèi)是否含有凝血因子VIII或IX的抑制物。該藥通過降低抗凝血酶水平，從而促進凝血酶生成，重新平衡止血功能并預(yù)防出血，為血友病患者提供了長效預(yù)防新選擇。

除了上述進展，2025年還有多項寡核苷酸藥物在臨床試驗中取得了積極結(jié)果，呈現(xiàn)出潛在臨床應(yīng)用前景。

例如，10月，NS Pharma公布了其在研外顯子跳躍ASO療法brogidirsen用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的2期臨床試驗長期擴展研究數(shù)據(jù)，該療法適用于可進行外顯子44跳躍的DMD患者。在長達3.5年的隨訪期中，brogidirsen持續(xù)展現(xiàn)出良好的治療潛力：患者在第25/26周和第99/100周的肌肉活檢均顯示高效的外顯子44跳躍及抗肌萎縮蛋白表達；可行走患者的運動功能在長期治療后得以穩(wěn)定維持。

同樣在10月，RIBOMIC公司宣布，其針對5-14歲軟骨發(fā)育不全癥（ACH）兒童患者開展的umedaptanib pegol的2期臨床試驗取得了積極結(jié)果。該藥物是一種新型寡核苷酸類適配體，具有強效抗成纖維細胞生長因子2（FGF2）活性，有望每周或每兩周一次給藥。研究發(fā)現(xiàn)，接受不同劑量方案治療的隊列中，多數(shù)患兒的身高增長率有所提升，部分病例還表現(xiàn)出比一款需每日注射的已獲批藥物更為顯著的增長效果。

9月，Ionis Pharmaceuticals公布了其ASO療法zilganersen在兒童與成人亞歷山大病（AxD）患者中的關(guān)鍵性研究的積極結(jié)果。該藥物旨在阻止由于

GFAP

同樣在9月，渤�。˙iogen）與Stoke Therapeutics共同公布了其ASO藥物zorevunersen在Dravet綜合征中的最新進展。該藥物通過增強

SCN1A

再如，3月，Wave Life Sciences公布了其在研寡核苷酸療法WVE?N531在DMD患者中的2期臨床試驗積極數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與自然病史對照相比，治療48周后患者從地面起身時間平均改善3.8秒，具有統(tǒng)計學(xué)與臨床意義；肌肉組織學(xué)分析顯示，患者肌肉纖維化顯著減少，肌肉健康得到實質(zhì)性改善。該公司計劃于2026年向FDA遞交新藥申請。WVE-N531是一種外顯子跳躍寡核苷酸療法，擬用于適合進行外顯子53跳躍治療的DMD患者。外顯子跳躍療法旨在通過促進抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生來穩(wěn)定或減緩疾病的進展，從而解決DMD的根本病因。

2025年以來，還有其它多款針對罕見病的寡核苷酸療法迎來一系列新進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創(chuàng)新

憑借其高度靶向性、靈活可編程和相對較短的開發(fā)周期等特點，寡核苷酸療法近年來發(fā)展迅速，受到產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注。

在此背景下，作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的新分子業(yè)務(wù)平臺——WuXi TIDES平臺，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，更好地造福全球病患。

具體而言，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺可為全球合作伙伴針對性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

在寡核苷酸的偶聯(lián)方面，WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質(zhì)、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯(lián)，為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO模式，持續(xù)賦能包括寡核苷酸療法在內(nèi)的各類新藥開發(fā)，助力合作伙伴為患者帶來更多好藥、新藥。

參考資料：

[1]同行致遠 | 疾病控制率近90%的癌癥疫苗；每月一針，反義寡核苷酸療法持久降血脂…… | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650115867&idx=1&sn=1f16963301288cf592e58a85cb76a480&chksm=83953e66ca1e5cf932a99fa9b2d9dfb6cf2862f0e1f0c7a58ab88f3a3fcf8735e7557f76aaed

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