細胞通訊是多細胞生命精密協(xié)作的基石 。作為生理活動的 “ 指揮棒 ” ，它通過信號分子傳遞信息，協(xié)調(diào)著 生命 發(fā)育、免疫與 維持 穩(wěn)態(tài)。在胚胎構建中，形 態(tài)發(fā)生素梯度更如同“ GPS ”，為細胞提供精確的位置信息，指導其分化與組織圖案成型 。若 細胞 通訊 系統(tǒng) 失調(diào)，則可能引發(fā)發(fā)育缺陷或癌癥等嚴重疾病。雖然合成生物學家此前 在哺乳動物細胞中 已開發(fā)出一些基于小分子（如生長素 Auxin ）的通訊 信號 系統(tǒng)，但它們普遍存在 靈敏度低 （需要高濃度信號）和 代謝負擔重 的缺陷。更麻煩的是，這些系統(tǒng)往往需要向培養(yǎng)基中額外添加特定的化學前體（ Precursors ），細胞無法自行合成信號，這極大地限制了其在活體內(nèi)的應用。

為了解決這些難題，近日 ，中國科學院深圳先進技術研究院婁春波團隊聯(lián)合北京大學合作者，在 國際學術期刊Cell Systems上 以封面文章形式 在線發(fā)表題為Low-burden and precursor-free cell-cell communication in mammalian cells enabled byde novodesign of super-sensitive intercellular signals的研究論文，報道了具有超靈敏響應（ super-sensitivity ）、底盤友好型（ low-burden ）等優(yōu)異特性的哺乳動物細胞間通訊的小分子信號系統(tǒng)，并進一步驗證了該系統(tǒng)用于指導多細胞系統(tǒng)進行更復雜空間組織的底層能力。

本研究首先構建并優(yōu)化了 Cinn 接收模塊。實驗結果顯示，該模塊的半最大效應濃度（ EC 50 ）低至約 10 -9 mol/L ，其靈敏度 比 現(xiàn)有報道的最優(yōu)哺乳動物 細胞通訊 信號系統(tǒng)提升了約 375 倍。為了進一步提升性能，研究團隊界定了 BraR 的最小核心結合序列，將其從 46 bp 精簡至 18 bp ，有效降低了潛在的非特異性結合風險。此外，針對受體本底泄漏較高的問題，團隊利用 AlphaFold2 進行結構預測，采用嵌合工程策略將 BraR 的配體結合域（ LBD ）與同源蛋白 RpaR 的 DNA 結合域（ DBD ）融合，成功開發(fā)出新型受體 KmaR 。該受體在保持超高靈敏度的同時顯著抑制了本底活性，實現(xiàn)了信號識別精度與動態(tài)響應范圍的協(xié)同優(yōu)化。

在發(fā)送模塊方面，本研究設計了包含三種酶的代謝通路，以細胞內(nèi)廣泛存在的苯丙氨酸為底物，實現(xiàn)了無需外源前體（ Precursor-free ）的 Cinn 自主從頭合成。通過對基因表達 量 的優(yōu)化，該模塊克服了轉錄干擾，實現(xiàn)了 Cinn 分子的穩(wěn)定高效產(chǎn)出。共培養(yǎng)實驗證實，得益于系統(tǒng)的高靈敏度，僅需極低比例的發(fā)送細胞即可有效激活接收細胞，建立了穩(wěn)健的胞間通訊。為調(diào)控信號的時空動態(tài)，系統(tǒng)引入了高效的內(nèi)酯酶降解模塊，防止信號累積導致的飽和與干擾。此外，基于細胞生長動力學與轉錄組學的評估表明，搭載各功能模塊的工程化細 胞與野生型無顯著差異，證實了該系統(tǒng)具有卓越的底盤兼容性與低負擔特性。

利用這套全新的工具，研究團隊模擬了生物發(fā)育中的經(jīng)典 “ 源 - 匯（ Source-Sink ） ” 空間梯度斑圖 模型 。 他們構建了三種細胞：產(chǎn)生信號的 “ 源（ Sender ） ” 細胞、降解信號的 “ 匯（ Degrader ） ” 細胞，以及感知信號的 “ 接收（ Receiver ） ” 細胞。實驗結果令人振奮：當 “ 源 ” 和 “ 匯 ” 分別位于空間兩端時，中間區(qū)域形成了一個 梯度 陡峭且 位置 穩(wěn)定的信號 響應 梯度。

更令人驚訝的是，這種機制表現(xiàn)出了極強的 魯棒性（ Robustness ） —— 即使改變發(fā)育場的大小 、功能細胞數(shù)量 （模擬個體差異）或改變信號擴散速率（模擬環(huán)境波動），形成的圖案邊界依然保持穩(wěn)定。這不僅證實了 “ 源 - 匯 ” 機制在維持生物發(fā)育穩(wěn)定性中的關鍵作用，也證明了該合成系統(tǒng)具有構建復雜、精密人造組織的潛力。

該研究開發(fā)的 Cinn 系統(tǒng)具有 無前體依賴、超高靈敏度、低細胞負擔 三大優(yōu)勢，完美契合了組織工程和細胞治療的需求。未來，研究人員計劃利用該系統(tǒng)設計更復雜的細胞行為，例如引導干細胞在體外自組裝成類器官，或者設計能感知體內(nèi)環(huán)境并精準釋放藥物的智能細胞療法，為生物醫(yī)學研究帶來新的可能。

北京大學定量生物學中心博士后 孫智博士 和中國科學院深圳先進技術研究院助理研究員 項延會博士 為本文共同第一作者。中國科學院深圳先進技術研究院研究員 婁春波 為本文通訊作者。浙江大學歐陽頎教授和北京大學副研究員錢瓏為本研究做出重要貢獻。中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究實習員盤玉逵和技術員余敏參與工作。

該工作被 Cell Systems 以封面文章形式特別報道，使用超靈敏通訊系統(tǒng)建立的穩(wěn)健“源 - 匯”空間梯度斑圖被精選為當期封面圖片，文章同時被該期刊 Focus Issue on Mammalian Synthetic Biology （“哺乳細胞合成生物學”特刊）收錄。

Cell Systems 封面文章

作者： 論文團隊

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00308-4

制版人：十一

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