題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

克羅恩?。–D），是一種慢性、炎癥性腸道疾病，影響全球超700萬人，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素等。流行病學(xué)研究顯示，西方飲食模式與克羅恩病發(fā)病率的上升密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。

西方飲食的特點(diǎn)包括：工業(yè)化食品模式、長鏈脂肪酸過量、多不飽和脂肪酸（PUFA）過量等。既往研究顯示，肉類、脂肪，尤其是ω-6和ω-3過量攝入，是CD的風(fēng)險(xiǎn)因素，在亞洲人群中尤為明顯。然而，尚不清楚飲食中PUFA影響CD的具體機(jī)制。

近日，因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease "的研究論文。

研究顯示，飲食過量攝入ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸，會(huì)通過激活腸道上皮細(xì)胞中的視黃醇X受體α（RXRα），誘發(fā)慢性腸道炎癥，與克羅恩病的發(fā)生密切相關(guān)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，口服異維A酸能夠改善PUFA誘導(dǎo)的腸道炎癥，并顯著降低患克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)，為克羅恩病的預(yù)防和治療提供了潛在的新策略。

圖：論文截圖

視黃醇X受體α（RXRα）是一種核受體，能夠感知PUFA（如DHA），并作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控代謝和免疫反應(yīng)的基因表達(dá)，以及調(diào)控Paneth細(xì)胞的分化。Paneth細(xì)胞是一種具有類似白細(xì)胞功能的腸道上皮特殊細(xì)胞，在小鼠腸道炎癥中起關(guān)鍵作用，并與人類CD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先對(duì)120名CD患者和28名非炎癥性腸病對(duì)照的腸道組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)CD患者腸道上皮中RXRα的轉(zhuǎn)錄活性顯著增強(qiáng)，且這一現(xiàn)象在超重/肥胖患者中更為明顯。

進(jìn)一步在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，飲食過量攝入ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸，可誘導(dǎo)小鼠腸道上皮細(xì)胞中RXRα的活性升高，進(jìn)而引發(fā)慢性腸炎，尤其是在Paneth細(xì)胞中。

機(jī)制分析顯示，ω-3中的DHA、ω-6中的花生四烯酸（AA）等，可直接結(jié)合并激活Paneth細(xì)胞的RXRα，進(jìn)而表達(dá)趨化因子CXCL1，招募免疫細(xì)胞引發(fā)慢性腸炎。

研究摘要圖（圖：論文截圖）

最后，研究團(tuán)隊(duì)還提出了潛在治療策略，測試了靶向RXRα的藥物干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)口服RXRα拮抗劑（HX531）或激動(dòng)劑（如異維A酸）均能抑制PUFA誘導(dǎo)的CXCL1表達(dá)和腸道炎癥，其中，常用于治療痤瘡的異維A酸表現(xiàn)突出。

對(duì)超17萬人類數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，口服異維A酸治療痤瘡的患者，在一年內(nèi)患克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)降低了36%，但對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎無顯著影響，這表明靶向RXRα可能有助于預(yù)防或治療克羅恩病。

總而言之，這項(xiàng)研究首次揭示了RXRα作為過量攝入PUFA的代謝傳感器，在克羅恩病發(fā)病中的關(guān)鍵作用，結(jié)果不僅揭示了PUFA引發(fā)腸道炎癥的具體機(jī)制，也提供了潛在的治療策略。

未來，可通過控制飲食中PUFA的攝入量，或開發(fā)靶向RXRα的特異性藥物，有望為克羅恩病患者帶來新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.008

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