在最近召開的上海尚思自然科學研究院（以下簡稱“尚思”）年會上，4位在臨床研究中表現(xiàn)出色的臨床醫(yī)生（醫(yī)師科學家）入選“尚思合作科學家”項目。尚思研究院院長魯白在演講中指出，當前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和國民醫(yī)療健康水平的提升，迫切需要大量高水平的臨床研究。而國內(nèi)醫(yī)院的評估體系則使醫(yī)生的科學研究和臨床實踐嚴重脫節(jié)。尚思希望通過該項計劃，推動上海地區(qū)臨床研究水平的全面提高。

作為一家成立僅僅1年多的新型研發(fā)機構(gòu)，以其獨特的運營模式——“沒有圍墻”，“不設(shè)實體實驗室”——在中國科研界獨樹一幟。圍繞如何識別和選拔那些具備原創(chuàng)能力、敢于開辟新研究路徑的科學家，如何為他們提供長期、穩(wěn)定的科研支持，展開了不少卓有成效的探索。至今，以“尚思系列學者”計劃為載體，尚思已經(jīng)評審和選拔了一批海內(nèi)外優(yōu)秀科學家，支持他們在上海的各個高校研究院所從事生命科學及化學與交叉學科的基礎(chǔ)研究。尚思也認識到，在上海的很多醫(yī)院里，也有許多臨床醫(yī)生同樣具備優(yōu)秀的研究能力，在持續(xù)產(chǎn)生直接來自臨床實踐和觀察、并有望最終改變臨床實踐的研究。如何識別和支持這些醫(yī)師科學家的研究工作，也是尚思近一年來深入思考和初步探索的問題。

在世界范圍內(nèi)，杰出的臨床醫(yī)學研究都是改變臨床診療面貌、推動全新診療模式和產(chǎn)品造?；颊叩谋亟?jīng)之路。近年來，國內(nèi)醫(yī)院系統(tǒng)也在持續(xù)鼓勵和支持醫(yī)生們開展和參與科學研究。但“醫(yī)生做科研”的指揮棒，現(xiàn)實中往往會變成“醫(yī)生發(fā)論文”的具體壓力：業(yè)績考核、晉升、評獎，都和論文發(fā)表（以及研究基金申請）直接掛鉤。

但顯然，在臨床治療病人和在實驗室做研究和發(fā)表論文，不光都需要大量的時間精力和資源，更是需要截然不同的思維方式和技能。因此，臨床任務已經(jīng)異常繁重的臨床醫(yī)生們，往往會采取下面三個方式來應對發(fā)表論文的現(xiàn)實壓力：

“脫產(chǎn)發(fā)論文”。對于年資較輕的醫(yī)生，常見的方式是干脆離開臨床一線，利用一兩年時間去基礎(chǔ)研究機構(gòu)，跟著某個科學家導師做科研，發(fā)表論文，滿足考核指標之后再回到臨床一線。在這種情形下，醫(yī)生們的研究往往和自己實際的臨床工作關(guān)系不大，僅僅是為了滿足快速出論文的需要。

“資源換論文”。另一個思路是自己不參與研究，而是將自己和科室積累的臨床資源（例如患者組織樣本、基因測序數(shù)據(jù)、隊列信息等）作為籌碼，交給相關(guān)方向的實驗室進行研究分析，最終論文主要乃至全部工作都是合作實驗室進行，而臨床醫(yī)生作為資源提供方也可以署名，甚至作為主要作者。這種方式，可能是目前較為資深的醫(yī)生們解決論文發(fā)表壓力的主要手段。

“出錢買論文”。這是最糟糕的一種情形。少數(shù)面臨論文發(fā)表壓力的醫(yī)生，干脆和各種“論文工廠”合作撰寫論文，甚至是編造子虛烏有的數(shù)據(jù)進行發(fā)表。近年來國內(nèi)被發(fā)現(xiàn)存在學術(shù)不端、大量撤回的論文，很多屬于這一類型。

上述這些手段，特別是“買論文”，已經(jīng)被各界反復進行反思和批判。但總體而言，各個醫(yī)院都存在著醫(yī)生的科學研究和臨床實踐互不相干（兩張皮）的問題（圖1，上）。問題自然而然浮現(xiàn)出來：我們到底要不要鼓勵醫(yī)生做研究？醫(yī)生們應該做什么樣的研究？醫(yī)生們開展的研究，是為了實現(xiàn)什么樣的目標和價值？

尚思認為，支持醫(yī)生們做研究，不是為了讓醫(yī)院有更多的論文和研究基金——這應該是醫(yī)院研究水平提升之后的副產(chǎn)品；也不是為了培養(yǎng)更多的基礎(chǔ)研究者——后者已經(jīng)有獨立且完整的培養(yǎng)和支持體系；更不是為了讓醫(yī)生們成為臨床和基礎(chǔ)雙肩挑的全才——考慮到中國整體還處于臨床資源短缺、醫(yī)保經(jīng)費不足的狀況，還沒有太多的奢侈全面模仿美國MD/PhD的精英型醫(yī)生體系。

基于這個目標，尚思認為，在如下三個環(huán)環(huán)相扣的具體場景中，我們需要特別支持臨床醫(yī)生做研究。

第一，是識別和研究臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的困難和問題，利用研究成果優(yōu)化臨床實踐。

現(xiàn)代醫(yī)學百年來取得了驚人的進步，我們每個現(xiàn)代人的生活都獲益于此。但我們?nèi)匀徊坏貌怀姓J，面對復雜的人體系統(tǒng)和多樣的人類疾病，現(xiàn)代醫(yī)學真能做到徹底厘清根源、釜底抽薪的根治疾病的案例，仍然只是其中很少一部分?！坝袝r治愈，常常幫助，總是安慰”，仍然是醫(yī)學的常態(tài)。

而面對臨床實踐中遇到的困難和問題，醫(yī)生們天然會有第一手的觀察和體驗，也天然處在一個從困難和問題出發(fā)開展研究，尋找解決方案的有利位置。一個影響深遠的案例是：第一個PD-1抗體藥物（施貴寶公司的Opdivo）在美國開展1期臨床試驗時，負責臨床試驗的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)了一個令人困惑的臨床問題：同樣的藥物，不同腫瘤類型的治療效果大相徑庭；而在治療效果總體很差的結(jié)直腸癌患者中，也有一位患者取得了驚人和持久的療效。這個結(jié)果和大部分傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有很大差別?；谶@個困惑，臨床研究者們提出了一個假說，也許患者腫瘤細胞內(nèi)攜帶的基因突變數(shù)量（突變負擔，mutation burden）、而不是具體的腫瘤類型，決定了PD-1藥物的療效：突變負擔越大，藥效則越好?；谶@個假說和后續(xù)開展的臨床研究，美國藥監(jiān)局于2017年批準了第一款不區(qū)分腫瘤部位、但需要檢測突變負擔作為用藥依據(jù)的癌癥藥物，這就是后來腫瘤治療領(lǐng)域當之無愧的“藥王”，默沙東公司的Keytruda。這一系列工作，也顯著改變了腫瘤治療和藥物開發(fā)的傳統(tǒng)思路。

第二，是整理、挖掘和分析臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，尋找新的疾病風險因素和診療機會。

醫(yī)學從誕生之日起就是一門經(jīng)驗性的學科。世界各地發(fā)源的傳統(tǒng)醫(yī)學，主要思路都是將個別成功案例逐漸應用到更多個體，由此逐漸積累匯成能夠推廣和傳承的經(jīng)驗。傳統(tǒng)上，醫(yī)學經(jīng)驗的形成主要依賴醫(yī)生們對患者細致的觀察、對治療后病情變化的持續(xù)追蹤。受限于數(shù)據(jù)量和觀察追蹤的精細度，這種經(jīng)驗往往還是相對粗糙和局限的。

而想要更為全面系統(tǒng)的整理、挖掘和分析臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，一個常用的思路是開展多維度、大規(guī)模隊列研究（cohort study），也就是長期追蹤大樣本人群，從中尋找疾病的發(fā)病、進展、預后情況，與特定指標（環(huán)境因素、基因變異、生理指標、生活習慣、治療方案）之間的關(guān)聯(lián)，從中提取出重要的疾病風險因素，潛在藥物靶點和新的診療方案。在醫(yī)學史上，1940年代啟動的弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study）找到了包括低密度脂蛋白在內(nèi)的、心血管疾病的幾乎全部風險因素，為后續(xù)所有的降血脂藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)；而2000年代啟動的達拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）則找到了PCSK9這個用于治療高血脂的全新藥物靶點，直接導向了PCSK9單抗和小核酸藥物的研發(fā)和上市。

近年來，以英國生物樣本庫（UK Biobank）為代表的多維度、大規(guī)模前瞻性隊列樣本數(shù)據(jù)庫，大大幫助了醫(yī)生們開展不同角度的隊列研究，尋找疾病的全新風險因素和診療方案。在這方面，國內(nèi)醫(yī)生們也在積極布局，例如天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭建設(shè)的國家卒中登記研究（CNSR3），已經(jīng)在全球的腦卒中領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。

需要指出，相比實驗室內(nèi)進行的基礎(chǔ)研究，直接基于人群隊列的研究，在理解疾病形成機制、尋找疾病診療機會方面，有著天然的優(yōu)勢。同時，隊列研究往往不直接牽涉到特定醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)，很難得到企業(yè)或社會資本的資助，因此政府科研基金和慈善公益基金的支持尤為重要。

第三，是直接探索新藥物、新療法、新器械、新術(shù)式的臨床應用。

在現(xiàn)代藥物監(jiān)管制度中，任何一款全新治療手段正式進入臨床應用，都需要通過規(guī)范的臨床研究，評估其安全性和有效性。雖然這些新治療手段往往是產(chǎn)業(yè)界開發(fā)，但臨床醫(yī)生作為臨床研究的主導者（PI，principal investigator），起到了關(guān)鍵和核心的作用，很大程度上決定了一款藥物的成敗。

同樣舉一個案例。2003年，第一款針對EGFR基因突變的非小細胞肺癌靶向藥物獲批上市（阿斯利康公司的吉非替尼），但很快3期臨床失敗并退出歐美市場。但廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授等研究者敏銳的意識到，這種失敗很可能并不適用于亞洲人群，因為在亞洲人群中，攜帶EGFR突變的患者比例要遠高于歐美人群。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，吉非替尼重新在亞洲醫(yī)院開展了大規(guī)模臨床試驗并取得了驚人的療效，這款藥物也重新被寫入臨床指南，用于非小細胞肺癌的一線治療。

目前，國內(nèi)醫(yī)生作為主要研究者（leading PI）領(lǐng)導創(chuàng)新性藥物的全球多中心臨床試驗（MRCT, multi-regional clinical trial）的數(shù)量還非常有限，在全球創(chuàng)新性藥物臨床開發(fā)當中的地位和話語權(quán)還很微弱，這一現(xiàn)狀急需改變。我們應鼓勵和支持醫(yī)生們作為參與者積極加入全球多中心臨床試驗，學習和積累經(jīng)驗；也應鼓勵和支持醫(yī)生們針對已上市藥物的適應癥拓展、用藥方式優(yōu)化、多種藥物藥效和安全性的對比等方面開展真實世界研究（RWS, real world study）。參與和開展這些研究，可以幫助醫(yī)生們積累在臨床研究方面的經(jīng)驗和能力，最終爭取成為創(chuàng)新性藥物全球多中心臨床試驗的重要主導力量。

尚思希望進一步提出的是，在國內(nèi)現(xiàn)行監(jiān)管制度下，少數(shù)先進治療產(chǎn)品（特別是細胞基因治療）也可以通過研究者發(fā)起的臨床研究（IIT, investigator-initiated trial）的方式開展臨床研究，快速獲得第一手的人體藥效學和安全性數(shù)據(jù)。這個路徑就為臨床醫(yī)生對新治療手段的探索提供了更大的舞臺。近年來，腫瘤治療的CAR-T療法，黃斑變性的基因治療、糖尿病和帕金森氏癥的細胞治療、通用型CAR-T/CAR-NK療法等，中國本土的藥物開發(fā)能力已經(jīng)走在了世界前列，多款產(chǎn)品也獲得了出海機會和豐厚回報。其中，臨床醫(yī)生們主導進行的IIT研究提供了巨大幫助，而醫(yī)生們也在其中收獲了如何研究創(chuàng)新性醫(yī)藥產(chǎn)品的寶貴經(jīng)驗。

而為了更好的鼓勵和支持醫(yī)生們從事上述三個方向的研究，而非僅僅是強調(diào)“醫(yī)生發(fā)論文”，尚思認為有一系列針對性的措施可以采取。例如：

第一，分層考核，臨床為先，鼓勵和支持一小部分醫(yī)生投身臨床研究。

近年來，在發(fā)表論文的指揮棒下，醫(yī)生們參與科研、發(fā)表論文、申請基金，已經(jīng)成為決定職業(yè)發(fā)展的重要考核指標，這種趨勢必須盡快得到糾正。

對醫(yī)院的考核，首先還是要看其實際臨床診療水平，在全國和全球臨床界的影響力。同時，對研究型醫(yī)院和有研究型病房的三甲醫(yī)院的考核還可以更進一步，考核其開展國際多中心臨床試驗、大規(guī)模人群隊列研究、以及研究者發(fā)起的臨床研究的水平、能力和成果，考核其發(fā)表國際水平的臨床研究論文的能力，以及臨床成果實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的水平和成績。但無論如何，不應著重考核其基礎(chǔ)研究論文的發(fā)表情況、基礎(chǔ)科研經(jīng)費的獲批情況、以及做基礎(chǔ)科研的院士人數(shù)（可考察名醫(yī)人數(shù)）。

對醫(yī)生的考核同樣如此。臨床醫(yī)生的主業(yè)仍然是治病救人，而非科學研究。也不是所有醫(yī)院、所有醫(yī)生都有資源和興趣參與科學研究。一刀切的考核，反而會進一步催生“脫產(chǎn)發(fā)論文”、“資源換論文”、“花錢買論文”的不良傾向。相反，我們應該鼓勵差異化的支持措施：允許大部分醫(yī)生全身心投入臨床實踐，考核指標應該是看病的能力，質(zhì)量和數(shù)量，不應該要求發(fā)表論文，甚至要質(zhì)詢?yōu)槭裁匆l(fā)表和其臨床工作無關(guān)的基礎(chǔ)研究論文。同時，我們也要識別和支持一部分有研究熱情和能力的醫(yī)生（醫(yī)師科學家），適當降低臨床實踐方面的考核要求，支持和鼓勵他們從事上述三類臨床研究，爭取做全球多中心臨床研究的主要研究者，在臨床高水平雜志（如新英格蘭醫(yī)學雜志）發(fā)表臨床研究論文，做有望改變臨床指南、為患者真正提供價值的研究工作。

為了實現(xiàn)這一目標，我們也應考慮立足于培養(yǎng)有研究思維模式和能力的臨床醫(yī)生。要從本科生、研究生教育，以及畢業(yè)后繼續(xù)教育，系統(tǒng)性培訓臨床醫(yī)生的研究方式，建立起臨床問題的發(fā)現(xiàn)與解決問題的方法兩種能力的塑造。基于現(xiàn)代醫(yī)學實踐的快速進步，這些研究型臨床醫(yī)生也特別需要加強跨學科跨領(lǐng)域的知識和技能。

第二，設(shè)計專門的基礎(chǔ)-臨床合作基金，支持真正來自臨床、走向臨床的合作研究。

在很多科學家與臨床醫(yī)生的合作中，由于雙方往往屬于不同機構(gòu)，申請了不同部委的研究經(jīng)費，考核方式也存在差異，很難高效的動員足夠的人力財力和精力來開展合作研究。因此，尚思認為需要設(shè)置專門的基礎(chǔ)-臨床合作研究基金加以支持，專門支持那些科學家和醫(yī)生在前期已經(jīng)展開了長期的交流討論，尋找到了明確的臨床相關(guān)問題的研究項目，并且打通機構(gòu)之間的界限，允許經(jīng)費自由用于科研機構(gòu)和醫(yī)院之間，弱化對于署名順序和署名單位的要求。同時，這類基金應重點考核實際產(chǎn)生的臨床價值，例如對現(xiàn)有臨床試驗的總結(jié)、對現(xiàn)有診療方案的改善、對創(chuàng)新臨床療法的探索等等，而非論文發(fā)表。

第三，鼓勵有條件的醫(yī)院挖掘儲備臨床研究資源，建立內(nèi)部研究能力。

對于那些財政情況良好、有不錯研究基礎(chǔ)的頂級醫(yī)院，應該鼓勵他們投入一部分資源用于建設(shè)自身的研究能力。畢竟，高效的合作往往來自于附近，例如同科室的同事、一層實驗樓的鄰居。在世界一流的醫(yī)學研究機構(gòu)，例如麻省總醫(yī)院、丹娜-法伯癌癥研究所、約翰霍普金斯大學醫(yī)院等等，對研究有興趣的醫(yī)生和對臨床有興趣的科學家往往比鄰而居，密集的日常討論會幫助他們及時發(fā)掘臨床需要，快速開展研究。

在中國的頂級三甲醫(yī)院中，一個可行的方案是依托自身強大的臨床資源，建立針對特定疾病和特定醫(yī)學問題的研究中心，為大規(guī)模隊列研究、真實世界研究、國際多中心臨床試驗、研究者發(fā)起的臨床研究，儲備資源和研究力量。同時，這些研究中心也可以招募對相關(guān)臨床問題有興趣的科學研究者，讓他們可以近距離和醫(yī)生交流討論，使用醫(yī)院內(nèi)部儲備的資源開展研究。

標準化、結(jié)構(gòu)化電子病歷文檔的多模態(tài)、多組學疾病隊列和生物樣本庫，是醫(yī)生和科學家們探尋疾病機制、發(fā)現(xiàn)新藥新療法的重要路徑。在國內(nèi)的一部分地區(qū)和醫(yī)院，要大力倡導政府主導、企業(yè)參與、多方支持的模式，打造這些臨床研究“基礎(chǔ)設(shè)施”。

基于這些思考，在過去的一年中，尚思也進行了初步的探索和嘗試。尚思和上海申康醫(yī)院發(fā)展中心緊密合作，在2025年聯(lián)合設(shè)立了上海臨床創(chuàng)新研究獎，共同遴選具備重大臨床應用價值的臨床研究創(chuàng)新成果。

在入選項目的基礎(chǔ)上，尚思又進一步通過多輪的項目輔導和建議，以及來自科學界、臨床界、產(chǎn)業(yè)界的專家評審，最終選拔出首批“尚思合作科學家（臨床）”：長海醫(yī)院的廖專（上消化道膠囊內(nèi)鏡技術(shù)的拓展和應用）；上海市第一人民醫(yī)院的孫曉東（青光眼的多基因療法）；上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院的沈柏用（新抗原mRNA疫苗結(jié)合TCR-T治療晚期肝癌）；復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏（腔面型乳腺癌的分子病理分型和藥物應用）。尚思認為，這些研究者的未來研究計劃，源自真實的臨床問題、針對明確的未滿足的臨床需求、具備相對清晰的開發(fā)和應用路徑，恰是尚思認為最應當支持的“醫(yī)生做科研”的模式。

以此為起點，尚思還將持續(xù)探索如何更好支持“醫(yī)生做科研”，識別一批有潛力和愿望以科學研究為工具，直面和解決臨床問題的醫(yī)生科學家，支持他們的研究工作，并最終造福于患者。我們也希望，尚思的這些探索，能為改善國內(nèi)“醫(yī)生做科研”的評估體系和生態(tài)系統(tǒng)，讓中國的醫(yī)療機構(gòu)真正成為世界范圍內(nèi)臨床研究和臨床實踐的引領(lǐng)者。（文/王立銘）