在全球范圍內(nèi)，2型糖尿病影響著近10%人口的生活質(zhì)量和壽命。作為一種慢性代謝疾病，2型糖尿病的病理機(jī)制復(fù)雜且多樣。其中，人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）的異常聚集與沉積是2型糖尿病中的關(guān)鍵病理特征。90%的2型糖尿病患者胰島中存在由hIAPP形成的淀粉樣沉積。

hIAPP是一種由胰島β細(xì)胞分泌的激素蛋白，參與調(diào)節(jié)血糖水平。但在β細(xì)胞衰亡時(shí)，hIAPP很容易纖維化，錯(cuò)誤折疊并聚集成淀粉樣沉積，破壞β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，加速疾病進(jìn)程。因此，若能從源頭上抑制hIAPP纖維化或是直接清除hIAPP纖維，有望為2型糖尿病的治療開辟全新途徑。

圖片來源：123RF

不過，在開發(fā)潛在療法之前，一個(gè)基礎(chǔ)問題必須得到解決：在患者體內(nèi)實(shí)際形成的hIAPP纖維究竟具有怎樣的空間結(jié)構(gòu)？精確的結(jié)構(gòu)信息是設(shè)計(jì)靶向藥物的基礎(chǔ)。以往的研究已經(jīng)報(bào)道了實(shí)驗(yàn)室條件下形成的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)，以及體外用患者提取物誘導(dǎo)生成的纖維結(jié)構(gòu)。但由于淀粉樣纖維具有多態(tài)性，不同環(huán)境下常常會(huì)形成不同構(gòu)象，因此這些體外制備的hIAPP纖維未必能真實(shí)反映患者體內(nèi)的病理纖維形態(tài)。

在2026年的首篇《細(xì)胞》論文中，來自上海交通大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)成功解析了2型糖尿病患者胰腺組織中hIAPP纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為理解2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)靶向hIAPP的藥物提供了重要信息。上海交通大學(xué)Bio-X研究院曹骎教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張飛教授為論文共同作者。

長期以來，研究hIAPP纖維結(jié)構(gòu)的一大難點(diǎn)在于：在2型糖尿病患者不需要進(jìn)行胰腺手術(shù)或穿刺活檢的情況下，如何獲得患者的胰腺組織樣本？最新論文的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用了一類特殊患者的樣本——那些同時(shí)患有2型糖尿病且因其他疾�。ㄈ缫认侔┬杞邮芤认偾谐中g(shù)的患者。

基于這一思路，研究團(tuán)隊(duì)在獲得患者知情同意的情況下，收集到了6位患者的胰腺組織，并利用冷凍電鏡解析出了其中3位患者的hIAPP纖維高分辨率結(jié)構(gòu)。

▲來自其中一位患者樣本的hIAPP纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

結(jié)構(gòu)分析顯示，來自3位患者的胰腺hIAPP纖維結(jié)構(gòu)高度一致，均呈現(xiàn)一種此前未報(bào)道過的Ω形折疊構(gòu)象。每個(gè)纖維由兩條對(duì)稱的原纖維絲組成，包含hIAPP蛋白的第2至第37位氨基酸殘基。與以往體外實(shí)驗(yàn)中獲得的纖維結(jié)構(gòu)相比，患者來源的纖維形態(tài)明顯不同，顯示出額外的電子密度，表明可能存在與纖維結(jié)合的配體分子。研究人員識(shí)別出多個(gè)潛在的配體結(jié)合位點(diǎn)，這些位點(diǎn)可能成為未來藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)。

值得一提的是，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)胰腺hIAPP纖維的結(jié)構(gòu)與阿爾茨海默病中的Aβ纖維在局部片段上具有相似性，兩者的特定片段呈現(xiàn)出幾乎相同的三維構(gòu)象。

▲胰腺hIAPP纖維與阿爾茨海默病Aβ纖維結(jié)構(gòu)的比較（圖片來源：參考資料[1]）

此前有假說認(rèn)為，這兩種疾病的蛋白質(zhì)之間存在“交叉播種”現(xiàn)象，即一種疾病的病理蛋白可能促進(jìn)另一種疾病相關(guān)蛋白的錯(cuò)誤折疊與聚集。臨床記錄也顯示，2型糖尿病患者患有阿爾茨海默病的概率也更高。此次揭示的纖維結(jié)構(gòu)相似性，為這種“交叉播種”假說提供了新的證據(jù)，也為開發(fā)針對(duì)多種淀粉樣纖維相關(guān)疾病的治療藥物提供了新的思路。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

綜上，這項(xiàng)研究通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法揭示了胰腺hIAPP纖維的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，為理解2型糖尿病的病理機(jī)制并開發(fā)新的治療方法提供了重要的科學(xué)依據(jù)。期待未來的研究將進(jìn)一步探索這些纖維的形成機(jī)制以及它們?cè)诩膊∵M(jìn)程中的作用，為2型糖尿病的治療提供更有效的策略。

參考資料：

[1] Liu et al., Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.001

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