題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因。盡管手術(shù)是早期乳腺癌的主要治愈手段，但化療和放療對于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險至關(guān)重要。然而，化療和放療的耐藥性問題仍然是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響了患者的生存結(jié)局。

放療、化療是一把“雙刃劍”，這些細(xì)胞毒性療法在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也會觸發(fā)損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的釋放，包括核蛋白、核酸和細(xì)胞因子等。DAMP一方面能增強(qiáng)癌癥治療效果，另一方面會促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成，導(dǎo)致免疫功能障礙。

中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET），是一種由中性粒細(xì)胞釋放的、由解聚DNA和顆粒蛋白組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其與感染、自身免疫疾病、腫瘤進(jìn)展有關(guān)。NET相關(guān)DNA成分即為NET-DNA（一種DAMP分子）。目前，尚不清楚NET-DNA在化療和放療耐藥性中的作用。

2026年1月2日，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)、楊林檳、聶蔓等研究人員在"The Journal of Clinical Investigation"（JCI）期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-derived neutrophil extracellular trap–associated DNA impairs treatment efficacy in breast cancer via CCDC25-dependent epithelial-mesenchymal transition "的研究論文。

研究顯示，放療、化療是一把“雙刃劍”，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，會意外增加腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移器官中NET-DNA的形成，NET-DNA不僅不能有效抗癌，反而會促進(jìn)治療抵抗，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

重要的是，研究團(tuán)隊還提出了潛在的治療靶點，癌細(xì)胞膜上的一種蛋白質(zhì)CCDC25，是NET-DNA驅(qū)動耐藥的關(guān)鍵，靶向CCDC25可顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng)化療、放療效果。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞測序、小鼠模型及大量臨床樣本分析，揭示了乳腺癌化療和放療治療抵抗的關(guān)鍵原因，并指明了潛在的治療靶點。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療和放療會顯著增加乳腺癌小鼠模型原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移器官中NET-DNA的形成，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，NET-DNA水平與患者治療耐藥相關(guān)，腫瘤組織中NET-DNA水平高的患者，總體生存期和無病生存期更短。

機(jī)制分析顯示，化療和放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，會釋放大量細(xì)胞碎片，這些碎片被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞吞噬后，激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的TLR4/NF-κB信號通路，促使巨噬細(xì)胞大量釋放細(xì)胞因子CXCL1/2和CFB，進(jìn)而招募中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)NET形成，最終削弱治療效果。

重要的是，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了造成化療和放療治療抵抗的核心靶點：CCDC25。

具體來講，NET-DNA通過腫瘤細(xì)胞表面蛋白CCDC25與乳腺癌細(xì)胞結(jié)合，結(jié)合后會通過PKM2介導(dǎo)的STAT3磷酸化，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使其具有更強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移和抵抗化療放療的能力。

進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)分析證實，在乳腺癌患者中，腫瘤組織中CCDC25高表達(dá)的患者，接受化療后的預(yù)后顯著更差。

圖：論文截圖

更為重要的是，研究團(tuán)隊在動物模型中證實，從源頭上抑制NET-DNA形成，或靶向癌細(xì)胞膜上的CCDC25，均可顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)化療和放療效果。其中，靶向CCDC25效果最佳，不僅能精準(zhǔn)阻斷耐藥，還能最大程度保留機(jī)體的抗腫瘤免疫功能。

研究指出，這項研究首次揭示了放化療誘導(dǎo)NET形成并促進(jìn)乳腺癌耐藥的完整分子機(jī)制，明確了CCDC25作為潛在治療靶點的臨床價值，為開發(fā)針對化療和放療耐藥治療方案提供了理論依據(jù)。

綜上，結(jié)果表明，在現(xiàn)有化療、放療治療上，結(jié)合靶向CCDC25的療法，有望提高乳腺癌治療效果，具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1172/JCI190557

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