作者：seacat

目前，不可切除的局晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)治療是放化療，后續(xù)12個(gè)月免疫鞏固治療（PACIFIC模式）。不過(guò)一些患者可能難以耐受放療和免疫治療導(dǎo)致的肺炎。

PD-L1高表達(dá)（PD-L1 TPS≥50%）的患者是免疫治療優(yōu)勢(shì)人群，PD-L1高表達(dá)的局部晚期患者能否豁免放療，保持療效還能減少不良反應(yīng)呢？

柳葉刀腫瘤雜志報(bào)道一項(xiàng)日本的II期臨床研究，研究顯示PD-L1高表達(dá)的不可切除局部晚期NSCLC患者接受4周期免疫化療后繼續(xù)最多兩年的免疫+/-化療維持治療，2年無(wú)進(jìn)展生存率（67%），中位總生存期（OS）達(dá)44.4個(gè)月，其中PD-L1超高表達(dá)（80-100%）的2年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)75%，總生存率92%。

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誘導(dǎo)治療緩解深度高，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)

Evolution研究（WJOG11819L，NCT04153734）是前瞻性、多中心、單臂 II 期試驗(yàn)，在日本的九個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

研究納入年齡≥20歲，經(jīng)組織學(xué)確診為不可切除的局晚期NSCLC，PD-L1 TPS≥50%。

入組患者先接受誘導(dǎo)治療，帕博利珠單抗（K藥）+含鉑化療，共4個(gè)周期，鱗癌采用白蛋白紫杉醇+順鉑或卡鉑，非鱗癌采用培美曲塞+順鉑或卡鉑。隨后接受維持治療，K藥（200 mg/3周）聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞，療程最長(zhǎng)為2年。

研究納入21例患者，其中3例（14%）患者中止誘導(dǎo)治療，18例（86%）患者完成誘導(dǎo)治療；8例（38%）患者在維持治療期間中止維持治療，10例（48%）患者完成維持治療。

圖一 患者入組后治療情況

中位隨訪時(shí)間為32.5個(gè)月，在總體 患者中2年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為67%（90% CI 46–83）。中位PFS尚未達(dá)到，表明在數(shù)據(jù)截止接近7成患者仍處于無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。

中位總生存期（OS）為44.4個(gè)月（32.5–未達(dá)到），2年OS率為81%。

圖二 A為PFS曲線，B為OS曲線

誘導(dǎo)治療的腫瘤反應(yīng)良好，客觀緩解率（ORR）為81%，即81%的患者腫瘤縮小至少30%，其中包括8例完全緩解和9例部分緩解。此外，三分之二的患者（67%）達(dá)到深度緩解，即腫瘤縮小≥80%。這些深度緩解患者的預(yù)后顯著改善，2年P(guān)FS率為86%，而非深度緩解患者的2年P(guān)FS率為29%（p = 0.0173），提示緩解深度與長(zhǎng)期疾病控制密切相關(guān)。

圖三 誘導(dǎo)治療后的腫瘤變化瀑布圖，橫坐標(biāo)為患者PD-L1 TPS，星標(biāo)為為深度緩解

圖四 腫瘤縮小程度與持續(xù)時(shí)間，曲線的數(shù)字為PD-L1 表TPS

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PD-L1超高表達(dá)患者療效更好

PD-L1 TPS為 80%–100% 的超高表達(dá)患者，2 年 PFS率 為 75%，2年OS率 為 92%，ORR 92%。

相比之下，PD-L1 TPS 為 50%–79% 的患者療效較差，2年P(guān)FS率 為 56%，2年OS 率為 67%，ORR 為 67%。

這些結(jié)果表明，PD-L1 超高表達(dá)（≥80%）的患者獲益最大且持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，提示可通過(guò)PD-L1 TPS篩選豁免放療的潛在獲益患者。

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因免疫相關(guān)不良事件停藥

患者仍有長(zhǎng)期獲益

Evolution研究中所有21例患者在治療期間均至少出現(xiàn)過(guò)一次不良事件，這符合免疫化療的毒性預(yù)期。62%的患者出現(xiàn)3級(jí)或以上不良事件，33%的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。最常見(jiàn)的嚴(yán)重毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（38%）、白細(xì)胞減少癥（19%）和肺炎（14%），這與鉑類化療的已知副作用一致。

33%的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），其中14%為3級(jí)或以上事件。最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)毒性包括肺炎（10%）、腎上腺功能不全（5%）和結(jié)腸炎（10%）。值得注意的是，這些免疫相關(guān)事件可通過(guò)糖皮質(zhì)激素和暫停治療進(jìn)行控制，且未報(bào)告治療相關(guān)死亡病例。

總體而言，24%的患者因不良事件而停止治療；然而，一項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)是——3例因免疫相關(guān)毒性（例如2-3級(jí)肺炎或結(jié)腸炎）而停止治療的患者，其疾病控制效果持續(xù)超過(guò)兩年。這再次提示，即使伴有免疫相關(guān)毒性，但強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)也可能與免疫治療的持久療效相關(guān)。

尚不能改變目前治療標(biāo)準(zhǔn)，但為不耐受放療患者提供了新選擇

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

Evolution研究的2年P(guān)FS率和OS數(shù)值上不亞于同步放化療+免疫鞏固治療的經(jīng)典——PACIFIC研究（2年P(guān)FS率45%，中位OS 47.5個(gè)月）。當(dāng)然Evolution研究是單臂的小樣本研究，結(jié)果不能和PACIFIC這樣的大樣本III期隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)比較，也不能改變PACIFIC研究確立的不可切除III期NSCLC的治療標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于不耐受放療的患者Evolution研究提供了一種可行的，也具有治愈潛力（8例完全緩解）的替代治療方案。

參考文獻(xiàn)

Radiotherapy-free pembrolizumab combined with chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumour proportion score of 50% or higher (Evolution trial): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet oncol. Published, Oct. 10 2025.

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