編者按：2006 年，全球第一款人乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗 ——加衛(wèi)四價(jià)疫苗（Gardasil 4）在美國通過FDA批準(zhǔn)，正式拉開了宮頸癌等HPV相關(guān)腫瘤防控的序幕。如今恰逢這一里程碑事件第20周年，我國也已在兩個(gè)月前，將二價(jià)HPV疫苗納入了免疫規(guī)劃。HPV疫苗的意義不僅僅是對單一疾病的防控，它更是人類歷史上首次通過疫苗預(yù)防一種癌癥，也是基礎(chǔ)研究直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果的明證。

撰文 | 郭貝一、郭曉強(qiáng)

子宮是孕育生命的“搖籃”，而宮頸就是這個(gè)搖籃的“重要門戶”。遺憾的是，這個(gè)關(guān)鍵部位也是腫瘤的高發(fā)區(qū)。宮頸癌是女性中最常見的婦科惡性腫瘤之一，危害極大：2022年全球新確診宮頸癌患者約66.1萬人，其中34.8萬人因該病離世；在我國，2022年新發(fā)宮頸癌15.1萬例，每10萬人中就有13.8人患病，位列女性癌癥第五位；死亡病例達(dá)5.6萬例，死亡率為 4.5/10萬，排在女性癌癥第六位。這些數(shù)字足以說明，宮頸癌的防控刻不容緩。而目前宮頸癌的治療進(jìn)展有限，因此找到病因、做好預(yù)防就成了關(guān)鍵。

一

宮頸癌病因之謎：從“性傳播關(guān)聯(lián)”到找錯(cuò)“元兇”

早在19世紀(jì)40年代，意大利外科醫(yī)生多梅尼科·里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪現(xiàn)象：獨(dú)身修女的宮頸癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于已婚女性。這讓他大膽猜測，宮頸癌可能和性活動(dòng)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)在 20 世紀(jì)得到了更多驗(yàn)證：大量研究顯示，性工作者、早婚、多產(chǎn)、性伴侶多的女性，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)都顯著更高。由此，醫(yī)學(xué)界基本確定，宮頸癌是一種和“性傳播”相關(guān)的疾病。

既然和性傳播有關(guān)，科學(xué)家們就開始尋找背后的“罪魁禍?zhǔn)住?。?dāng)時(shí)，單純皰疹病毒-2（herpes simplex virus 2, HSV-2）是一種常見的性傳播病毒，自然成了研究焦點(diǎn)。1967年，研究人員首次報(bào)告，HSV-2感染和宮頸癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變）有關(guān)，而且宮頸癌患者體內(nèi)的HSV-2抗體陽性率，比健康女性高得多。于是，當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，HSV-2就是導(dǎo)致宮頸癌的“元兇”。之后，還有研究在部分宮頸癌組織中找到了類似HSV-2的顆粒，或是檢測到了病毒DNA片段，更讓這個(gè)結(jié)論顯得“板上釘釘”。

但這個(gè)結(jié)論漏洞百出：首先，HSV-2抗體陽性只能說明曾經(jīng)感染過這種病毒，不能直接證明它會(huì)導(dǎo)致宮頸癌；其次，要確認(rèn)一種病毒是癌癥元兇，必須在癌細(xì)胞里找到完整的病毒DNA基因組，而不是零散片段。直到20世紀(jì)80年代，德國病毒學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）才推翻了這個(gè)錯(cuò)誤觀點(diǎn)，找到了真正的 “致病元兇”。

二

HPV 與宮頸癌：被質(zhì)疑的假說，十年驗(yàn)證的真相

楚爾?豪森（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/）

（一）科學(xué)巨匠的探索之路

1936年3月11日，楚爾?豪森出生于德國蓋爾森基興（Gelsenkirchen），從小就對生物學(xué)充滿興趣。二戰(zhàn)中斷了他的學(xué)業(yè)，但沒澆滅他的科研熱情。戰(zhàn)后，他先后在多所大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)和生物學(xué)，1960年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，堅(jiān)定地選擇了腫瘤病毒學(xué)作為畢生研究方向。20世紀(jì)60年代，他在費(fèi)城兒童醫(yī)院做博士后時(shí)，就參與了EB病毒與伯基特淋巴瘤關(guān)聯(lián)的研究，首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞中存在持續(xù)感染的病毒DNA，這為他后來探索病毒致癌機(jī)制打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1972年，36歲的楚爾?豪森成為大學(xué)病毒學(xué)教授，開始獨(dú)立開展研究。當(dāng)時(shí)宮頸癌已是全球女性第二常見的腫瘤，每年奪走數(shù)十萬女性的生命。他決心攻克這個(gè)難題。一開始，他也沿著傳統(tǒng)思路，用核酸雜交技術(shù)驗(yàn)證“HSV-2致宮頸癌”的觀點(diǎn)，但反復(fù)實(shí)驗(yàn)都沒得到預(yù)期結(jié)果。這讓他對傳統(tǒng)結(jié)論產(chǎn)生了懷疑：會(huì)不會(huì)是找錯(cuò)了病毒？

其實(shí)，早在20世紀(jì)30年代，科學(xué)家就已經(jīng)在兔子的良性疣里發(fā)現(xiàn)了乳頭狀病毒，后來又在人類、牛等的疣組織中鑒定出了多種類似病毒；50年代的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示，感染了這種病毒的疣，在接觸化學(xué)致癌物后會(huì)變成癌癥。楚爾?豪森觀察了大量臨床案例，發(fā)現(xiàn)生殖器疣和宮頸癌之間似乎存在某種聯(lián)系。憑借敏銳的科研直覺，他大膽提出了一個(gè)當(dāng)時(shí)備受質(zhì)疑的假說：人乳頭瘤病毒（HPV）才是宮頸癌的真正元兇。

這個(gè)假說在當(dāng)時(shí)遭到了廣泛反對：一來HPV家族成員眾多，二來在此之前，從未有人證實(shí)HPV和人類性傳播疾病、惡性腫瘤有關(guān)。但楚爾?豪森沒有放棄，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開啟了長達(dá)十余年的艱難探索。

（二）十年磨一劍：找到致癌的HPV亞型

1974年，楚爾?豪森團(tuán)隊(duì)首次從足底疣中提取出HPV的 DNA，發(fā)現(xiàn)不同類型的HPV基因序列不一，說明這個(gè)病毒家族“成員眾多、差異很大”。1979 年，他的學(xué)生成功從生殖器疣中克隆出HPV-6亞型，但遺憾的是，這種亞型在宮頸癌組織中根本找不到。

挫折沒有讓他們退縮。1983 年，團(tuán)隊(duì)終于從宮頸癌活檢樣本中鑒定出了HPV-16亞型，第二年又發(fā)現(xiàn)了HPV-18亞型。進(jìn)一步研究證實(shí)，約50%的宮頸癌樣本中都有HPV-16感染，20%有HPV-18感染——就連著名的宮頸癌細(xì)胞系HeLa中，也檢測到了 HPV-18。1985年，楚爾?豪森團(tuán)隊(duì)完成了HPV的基因組測序，終于搞清楚了它的“真面目”：HPV是一種直徑只有52-55納米的小型DNA病毒，基因組是約8000個(gè)堿基的單鏈 DNA，能編碼兩種結(jié)構(gòu)蛋白（L1、L2）和多個(gè)功能蛋白，其中 E6和 E7是“致癌關(guān)鍵”——它們會(huì)促進(jìn)宿主細(xì)胞不受控制地生長分裂。大多數(shù)情況下，HPV感染后只會(huì)在細(xì)胞內(nèi)“獨(dú)立存在”，但少數(shù)情況下，它的DNA會(huì)整合到人體細(xì)胞的基因組，這就為細(xì)胞癌變、轉(zhuǎn)移埋下了隱患。

（三）HPV怎么一步步導(dǎo)致宮頸癌？

HPV感染通常從宮頸的基底層細(xì)胞開始，這時(shí)病毒 DNA“獨(dú)立存在”（稱為附加體），感染的細(xì)胞會(huì)橫向分裂擴(kuò)散；一部分細(xì)胞會(huì)遷移到上層，這里的病毒基因會(huì)被激活，開始復(fù)制并形成病毒顆粒，然后釋放出去感染其他細(xì)胞——這個(gè)階段通常只是宮頸癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變）。但如果HPV的DNA整合到人體細(xì)胞的基因組，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，最終發(fā)展成浸潤性宮頸癌。

HPV生命周期與宮頸癌發(fā)生

不過，楚爾?豪森的發(fā)現(xiàn)一開始并沒有被廣泛接受。直到20世紀(jì)90年代，大量流行病學(xué)研究證實(shí)：高危型HPV（比如HPV-16、18）的持續(xù)感染，是宮頸癌發(fā)生的 “必要條件”——也就是說，幾乎所有宮頸癌都和高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)。

這里要說明的是，不是所有HPV都致癌。HPV 是個(gè)“大家族”，不同亞型的致癌風(fēng)險(xiǎn)天差地別，科學(xué)家給它們分了類：

找到病因后，科學(xué)家們就開始琢磨怎么應(yīng)對。但遺憾的是，針對HPV感染的治療至今沒有重大突破，因此研發(fā)疫苗就成了預(yù)防宮頸癌的核心方向。

三

HPV疫苗研發(fā)：一波三折的 “病毒樣顆?！?革命

HPV疫苗的研發(fā)之路，可謂困難重重。一方面，一開始很多制藥公司沒意識到這項(xiàng)研究的重要性——楚爾?豪森在80年代就聯(lián)系過藥企，想合作研發(fā)疫苗，但都被冷淡拒絕了；另一方面，HPV疫苗本身有兩個(gè) “致命難題”：一是HPV無法在體外培養(yǎng)，傳統(tǒng)疫苗研發(fā)需要大量病毒株，這就卡住了第一步；二是HPV攜帶癌基因，還可能整合到人體基因組，傳統(tǒng)的減毒活疫苗、滅活疫苗策略根本不適用，搞不好會(huì)反而增加致癌風(fēng)險(xiǎn)。

但總有不服輸?shù)目茖W(xué)家迎難而上，第一個(gè)重大突破來自澳大利亞的伊恩?弗雷澤（Ian Hector Frazer）和中國科學(xué)家周健團(tuán)隊(duì)。

（一）中澳團(tuán)隊(duì)的開創(chuàng)性嘗試

弗雷澤1953年出生于蘇格蘭，原本熱愛物理學(xué)，后來在幫助神經(jīng)科學(xué)家母親做實(shí)驗(yàn)的過程中愛上了生物學(xué)。1981 年，他移民澳大利亞，20 世紀(jì)80年代初研究乙型肝炎病毒，1989年在劍橋大學(xué)學(xué)術(shù)休假時(shí)結(jié)識了中國病毒學(xué)家周健，兩人一見如故，把研究重心轉(zhuǎn)向了HPV。

弗雷澤和周健

1990年，周健加入弗雷澤所在的昆士蘭大學(xué)，兩人開始聯(lián)手攻關(guān)。他們想到一個(gè)巧妙的辦法：把HPV-16的兩個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白基因（L1 和 L2）轉(zhuǎn)入牛痘病毒中，讓牛痘病毒“幫忙”產(chǎn)生HPV的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會(huì)自行組裝成 “病毒樣顆粒”（virus-like particle, VLP）—— 這種顆粒長得和真正的HPV一樣，能刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但不含病毒基因組，所以沒有感染性和致癌性。

他們進(jìn)一步處理得到減毒的牛痘病毒，測試發(fā)現(xiàn)它依然能產(chǎn)生HPV蛋白，而且能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。1991 年，他們?yōu)檫@項(xiàng)技術(shù)申請了國際專利，1995年默克公司獲得專利許可，開始推進(jìn)疫苗的生產(chǎn)和測試，這一等就是10年。

（二）美國團(tuán)隊(duì)的關(guān)鍵突破

幾乎在同一時(shí)間，美國國立衛(wèi)生研究院的道格拉斯?洛伊（Douglas Lowy）和約翰?希勒（John Schiller）團(tuán)隊(duì)也在攻克 HPV 疫苗。

洛伊和希勒（https://laskerfoundation.org/winners/hpv-vaccines-for-cancer-prevention/）

1942年5月25日，洛伊出生于美國紐約的布朗克斯，父母都是醫(yī)生，他原本對科學(xué)興趣不大，直到在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)微生物學(xué)時(shí)，才發(fā)現(xiàn)微生物與宿主的關(guān)系如此奇妙——不是所有微生物都有害，這種認(rèn)知讓他走上了科研道路。1953年1月1日，希勒出生于威斯康星州的麥迪遜，從小熱愛科學(xué)，1983年加入洛伊實(shí)驗(yàn)室做博士后，兩人開啟了長達(dá)30多年的合作。

他們和弗雷澤、周健團(tuán)隊(duì)想到了一起：既然HPV的癌基因危險(xiǎn)，那就用不含基因組的病毒表面蛋白做疫苗。他們先以牛乳頭瘤病毒（BPV）為模型——因?yàn)?BPV 能在體外培養(yǎng)，更容易研究。1992 年，他們成功在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)出BPV的L1蛋白，這些蛋白真的自行組裝成了和天然病毒形態(tài)一致的病毒樣顆粒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，接種這種顆粒的兔子，體內(nèi)產(chǎn)生了高效的中和抗體，能有效阻斷病毒感染。

隨后，他們把目標(biāo)轉(zhuǎn)向HPV-16，卻遭遇了挫折：從宮頸癌樣本中分離的HPV-16 L1蛋白，很難自行組裝成顆粒。他們推測，癌細(xì)胞里的HPV-16基因可能發(fā)生了突變，導(dǎo)致蛋白組裝能力下降。于是，他們換了一個(gè)思路，從良性宮頸感染中獲取HPV-16，果然，這種HPV的L1蛋白能高效組裝，而且免疫效果更好。他們還發(fā)現(xiàn)，L1 蛋白中一個(gè)關(guān)鍵氨基酸的差異，決定了它能不能順利組裝——這個(gè)發(fā)現(xiàn)，成了HPV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵突破口。

他們在成功制備出HPV-16病毒樣顆?；A(chǔ)上于1995年實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；1996-2001年，他們證實(shí)這種疫苗能讓小鼠、猴子產(chǎn)生特異性抗體，有效阻斷病毒感染；2001年，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成，證明疫苗安全有效，為后續(xù)大規(guī)模試驗(yàn)鋪平了道路。

（三）疫苗上市：宮頸癌防控進(jìn)入新時(shí)代

在科學(xué)家們的努力下，制藥公司也加快了步伐：

2006年，默克公司的四價(jià)HPV疫苗 “加衛(wèi)苗” 獲批上市，能預(yù)防HPV-6、11、16、18——其中 6、11是低危型，主要引發(fā)生殖器疣，16、18是高危型，合計(jì)導(dǎo)致約 70%的宮頸癌；

2009年，葛蘭素史克的二價(jià)疫苗“希瑞適（Cervarix）”獲批，專門針對HPV-16、18；

2014年，九價(jià)加衛(wèi)苗獲批，在四價(jià)基礎(chǔ)上增加了 HPV-31、33、45、52、58五種高危型，能預(yù)防約 90% 的宮頸癌及其他 HPV 相關(guān)疾病，是目前覆蓋范圍最廣的 HPV 疫苗。

第一款HPV疫苗的上市，標(biāo)志著宮頸癌防控正式進(jìn)入“疫苗時(shí)代”。

四

疫苗優(yōu)化：從3劑到1劑，讓保護(hù)更普惠

HPV 疫苗上市后，全球?qū)m頸癌防控取得了顯著成效，但如何讓疫苗更易普及、效果更好，依然是科學(xué)家們的重要課題。美國國家癌癥研究所的埃梅?克雷默（Aimée Kreimer）博士，就是其中的代表人物。

埃梅?克雷默

克雷默是感染與免疫流行病學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威，她的研究聚焦于HPV疫苗的長期效果、劑量優(yōu)化和跨部位保護(hù)。傳統(tǒng)HPV疫苗推薦接種3劑，程序復(fù)雜、成本較高，這讓很多低收入國家和地區(qū)難以普及。2015年，克雷默團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的哥斯達(dá)黎加HPV疫苗試驗(yàn)，帶來了第一個(gè)重大突破：4年隨訪數(shù)據(jù)顯示，接種1劑、2劑和3劑二價(jià)HPV疫苗，對HPV-16/18持續(xù)感染的保護(hù)效果幾乎一樣好！

2023年，10年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，單劑疫苗依然能提供強(qiáng)勁的保護(hù)，效果和多劑次相當(dāng)。2025年4月，她在國際會(huì)議上公布的最新結(jié)果更讓人振奮：單劑疫苗預(yù)防 HPV-16/18持續(xù)感染的效果，并不比兩劑差，兩種方案的保護(hù)效力都至少達(dá)到 97%！

這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)徹底改變?nèi)騂PV疫苗的接種策略：單劑接種能大幅降低成本，減少接種次數(shù)，讓疫苗更容易在資源有限的地區(qū)普及，惠及更多人。

除此之外，克雷默團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了HPV疫苗的“額外驚喜”——跨部位保護(hù)。二價(jià)疫苗不僅能預(yù)防宮頸HPV感染，還能顯著降低肛門、外陰、口腔等部位的HPV感染風(fēng)險(xiǎn)，而且保護(hù)效果和宮頸部位相當(dāng)。2025 年的長期隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了這種跨部位保護(hù)的持久性，這為預(yù)防HPV相關(guān)的口咽癌、肛門癌等提供了新的思路。

目前，全球已有100多個(gè)國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。在澳大利亞等疫苗普及度高的國家，年輕女性的宮頸癌前病變和生殖器疣發(fā)病率大幅下降；在美國，HPV疫苗接種率越高的地區(qū)，宮頸癌發(fā)生率越低。世界衛(wèi)生組織（WHO）也基于單劑疫苗的研究證據(jù)，推薦9-14歲女孩采用單劑接種程序，甚至可擴(kuò)展至20歲女性，為全球消除宮頸癌的目標(biāo)提供了重要支持。

五

偉大的科學(xué)里程碑：成就與未竟的挑戰(zhàn)

從楚爾?豪森發(fā)現(xiàn)特定HPV亞型是宮頸癌的元兇，到弗雷澤、周健、洛伊、希勒研發(fā)出HPV疫苗，再到克雷默等科學(xué)家推動(dòng)疫苗優(yōu)化普及，人類對抗HPV相關(guān)癌癥的歷程，充滿了堅(jiān)持與突破。這些科學(xué)巨匠也獲得了應(yīng)有的榮譽(yù)：楚爾?豪森因開創(chuàng)性貢獻(xiàn)分享2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的1/2（遺憾的是，他于2023年5月28日在海德堡逝世）；洛伊、希勒分享了2012年美國國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)、2017年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)和2025年越南未來科學(xué)大獎(jiǎng)（和克雷默等分享）等重要獎(jiǎng)項(xiàng)。

（一）已取得的輝煌成就

這場科學(xué)革命的意義遠(yuǎn)超單一疾病的防控：它是人類歷史上首次通過疫苗預(yù)防一種癌癥，證明了基礎(chǔ)研究能直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果。如今，宮頸癌已經(jīng)成為首個(gè)被全球明確提出“可以消除”的癌癥——只要通過疫苗接種、癌癥篩查、治療管理等綜合措施，就能大幅降低其發(fā)病率和死亡率，最終實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)。

（二）依然存在的挑戰(zhàn)

盡管成績斐然，全球HPV相關(guān)癌癥防控仍面臨不少難題：

1.疫苗普及不均衡：全球15歲以下女孩HPV疫苗實(shí)際覆蓋率不足30%（WHO設(shè)定的2030年全球目標(biāo)是90%），低收入國家的接種率甚至不足10%，主要受成本、冷鏈運(yùn)輸、衛(wèi)生資源短缺等因素制約；

2.疫苗安全性誤解：部分人群因?yàn)閷σ呙绨踩圆涣私?、輕信謠言，拒絕接種，影響了疫苗覆蓋效果；

3.疫苗保護(hù)范圍有限：目前九價(jià)疫苗只能預(yù)防約90%的宮頸癌，還有10%的宮頸癌由其他高危型HPV引起，仍有改進(jìn)空間；

4.對已感染者保護(hù)不足：HPV 疫苗主要用于預(yù)防感染，對已經(jīng)感染HPV的人群，保護(hù)效果有限，也無法治療已經(jīng)發(fā)生的癌前病變或癌癥。

結(jié)語：邁向無宮頸癌的未來

消除宮頸癌，是全球公共衛(wèi)生的共同目標(biāo)。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，不僅需要科研工作者繼續(xù)探索（比如研發(fā)覆蓋更多HPV亞型的疫苗、尋找治療HPV感染的方法），更需要政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社會(huì)各界的協(xié)同努力——通過普及疫苗接種、擴(kuò)大宮頸癌篩查覆蓋、加強(qiáng)健康宣教，讓每一位女性和男性都能獲得HPV疫苗的保護(hù)。

這場跨越半個(gè)多世紀(jì)的科學(xué)革命，已成為人類利用科學(xué)戰(zhàn)勝癌癥的典范。相信在不久的將來，隨著HPV疫苗的全面普及和防控體系的不斷完善，宮頸癌將有望成為首個(gè)被人類徹底消除的癌癥，為全球癌癥防控寫下濃墨重彩的一筆。

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