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前 言

在癌癥免疫治療領(lǐng)域，自然殺傷（NK）細(xì)胞一直被視為最具潛力的“前線戰(zhàn)士”。它們能夠在病毒和腫瘤初期侵襲時(shí)迅速識(shí)別并摧毀異常細(xì)胞。

然而，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家面臨一個(gè)現(xiàn)實(shí)困境：即便技術(shù)成熟，要大量制備高效 NK細(xì)胞仍舊成本高昂、周期漫長(zhǎng)，每一次臨床用量幾乎都依賴于有限的外周血或臍帶血樣本。

近期，中國(guó)科學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的干細(xì)胞工程策略——只需一個(gè) CD34? 造血干細(xì)胞，就能生成多達(dá)1400萬(wàn)個(gè)NK細(xì)胞，這不僅顛覆了生產(chǎn)邏輯，也為抗癌細(xì)胞療法的規(guī)?；伷搅说缆?。

01 傳統(tǒng)CAR-NK面臨的“瓶頸”

CAR-NK療法的原理很直觀：科學(xué)家給NK細(xì)胞裝上嵌合抗原受體（CAR），讓它們能精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞表面的特定標(biāo)記，從而更有效地殺傷腫瘤。但在實(shí)踐中，這種方法高度依賴成熟 NK 細(xì)胞來(lái)源，如外周血或臍帶血。成熟細(xì)胞雖然直接可用，卻存在三大問(wèn)題：

第一，細(xì)胞差異巨大。不同個(gè)體來(lái)源的 NK 細(xì)胞在增殖能力、殺傷效力和基因可改造性上都有明顯波動(dòng)，這讓臨床療效難以統(tǒng)一。

▲利用臍帶血CD34+造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞大規(guī)模生產(chǎn)iNK和CAR-iNK細(xì)胞的方法概述。

第二，基因改造效率低，尤其是病毒載體在成熟NK上的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率有限，需要大量病毒顆粒支撐，導(dǎo)致成本飛漲。

第三，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，從采集、改造到擴(kuò)增，往往需要數(shù)周甚至數(shù)月才能得到足夠的治療劑量。

大量研究顯示，這些限制嚴(yán)重制約了CAR-NK療法的推廣。即便在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中，成熟NK細(xì)胞改造后的療效令人期待，但“成本高、產(chǎn)量低、差異大”的現(xiàn)實(shí)，使其難以像 CAR-T 那樣真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

02 從成熟細(xì)胞到干細(xì)胞——“設(shè)計(jì)源頭”的突破

針對(duì)這一問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所王金勇團(tuán)隊(duì)提出了根本性轉(zhuǎn)變：不再改造成熟NK，而是從CD34?造血干/祖細(xì)胞階段就進(jìn)行CAR工程。這個(gè)策略核心在于“工程前移”，意味著科學(xué)家可以在細(xì)胞命運(yùn)尚未固定時(shí)，就開始基因改造和譜系引導(dǎo)。

研究團(tuán)隊(duì)建立了三階段擴(kuò)增與分化體系。首先，利用經(jīng)輻照的AFT024飼養(yǎng)細(xì)胞擴(kuò)增 CD34?HSPC，在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)約800–1000倍增殖。相比成熟NK的有限增殖能力，這一步大幅提高了初始產(chǎn)量。

隨后，將擴(kuò)增細(xì)胞與OP9飼養(yǎng)細(xì)胞共培養(yǎng)，形成人工造血器官類聚集體，這種結(jié)構(gòu)模擬了骨髓微環(huán)境，促進(jìn)NK譜系定向承諾。

最后，已承諾為NK的細(xì)胞繼續(xù)成熟和擴(kuò)增，形成高純度iNK或CAR-iNK，天然表達(dá) CD16，可有效介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。

這一設(shè)計(jì)有兩個(gè)深遠(yuǎn)意義：一是通過(guò)控制細(xì)胞早期命運(yùn)，減少了成熟細(xì)胞間的異質(zhì)性，提高最終產(chǎn)物的一致性；二是可在干細(xì)胞階段就完成CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)，顯著降低病毒載體用量，使大規(guī)模生產(chǎn)更加經(jīng)濟(jì)可行。這種從源頭“設(shè)計(jì)”的思路，本質(zhì)上是將 NK 細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室式手工生產(chǎn)，推進(jìn)到可工業(yè)化的生產(chǎn)模式。

03 規(guī)模與效能的雙重躍升

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，單個(gè)CD34? HSPC 能生成約1400萬(wàn)個(gè)iNK細(xì)胞或760萬(wàn)個(gè) CAR-iNK細(xì)胞。換算下來(lái)，僅 1/5 份臍帶血單位，就可以產(chǎn)生數(shù)千甚至數(shù)萬(wàn)劑臨床用量，這在傳統(tǒng)成熟 NK 體系下幾乎不可想象。

更令人驚訝的是，病毒載體的使用量相比成熟NK改造減少了 1/140,000（培養(yǎng)第 42 天）至 1/600,000（培養(yǎng)第 49 天），意味著 CAR 工程成本幾乎呈數(shù)量級(jí)下降。

▲利用 CD34 +造血干細(xì)胞生成iNK細(xì)胞和CD19 CAR-iNK細(xì)胞的三步策略。

在功能驗(yàn)證上，團(tuán)隊(duì)在B-ALL的小鼠CDX和PDX模型中，CD19 CAR-iNK細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤能力，不僅顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，還延長(zhǎng)了動(dòng)物生存期。這證明了從干細(xì)胞階段生成的NK細(xì)胞不僅數(shù)量龐大，更保留了成熟NK的效能。

綜合來(lái)看，這一方法同時(shí)解決了產(chǎn)量、成本和一致性三大瓶頸，使CAR-NK細(xì)胞療法首次具備向大規(guī)模臨床和產(chǎn)業(yè)化擴(kuò)展的可能。它不僅是一個(gè)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的優(yōu)化，更可能標(biāo)志著抗癌細(xì)胞療法進(jìn)入“工業(yè)化”時(shí)代。

04 總結(jié)收束

從成熟NK到干細(xì)胞源頭的CAR工程，這項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞治療生產(chǎn)方式的根本變革：少量干細(xì)胞即可生成百萬(wàn)級(jí)抗癌NK細(xì)胞，成本顯著下降，療效保持甚至增強(qiáng)。

它不僅解鎖了抗癌細(xì)胞療法的規(guī)模化潛力，也為未來(lái)更高效、更可負(fù)擔(dān)的免疫治療提供了清晰路徑。這一次，中國(guó)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)用科學(xué)創(chuàng)新告訴我們，真正的突破，往往來(lái)自于“回到源頭重新設(shè)計(jì)”。

注參考資料

Large-scale generation of iNK and CAR-iNK cells from CD34+ haematopoietic stem and progenitor cells for adoptive immunotherapyFangxiao Hu, Jianhuan Li, Yao Wang, Yunqing Lin, Jingliao Zhang, Jiacheng Xu, Xiujuan Zheng, Qitong Weng, Xiaofei Liu, Yang Geng, Hongling Wu……

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01522-5

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